Ein Beispiel dafür ist die randomisierte ZEUS-Studie [
1
], welche die Wirksamkeit eines auf Everolimus basierenden Therapieregimes über 12
Monate bewertete und für die jetzt auch die 3-Jahres-Resultate [
2
] vorliegen. Zunächst wurden in der multizentrischen, offenen Studie 503 Patienten
mit De-novo-Nierentransplantaten initial mit Ciclosporin, Mycophenolsäure, Kortikosteroiden
und Basiliximab als Induktionstherapie behandelt.
Nach 4,5 Monaten erfolgte die Umstellung von 300 Patienten (60 %) auf ein Everolimus
(Certican®) basiertes Regime, die anderen Studienteilnehmer erhielten weiterhin die Standardbehandlung
mit Ciclosporin und Mycophenolsäure. Die Prüfärzte wählten dieses Design unter der
Maßgabe, die Effektivität des CNI unmittelbar nach der Transplantation zu nutzen und
dann nach einem relativ kurzen Behandlungszeitraum auf den mTOR-Inhibitor umzustellen.
Damit sollte langfristig eine Nephrotoxizität vermieden werden.
In dieser ersten Studie, die eine CNI-freie Immunsuppression 4,5 Monate nach der Transplantation
untersuchte, wurde die Nierenfunktion anhand der berechneten eGFR (geschätzte glomeruläre
Filtrationsrate) beurteilt. Im ersten Studienabschnitt kam es nach 12 Monaten unter
dem Everolimus basierten Therapieregime zu einer signifikanten Verbesserung in der
GFR gegenüber dem Ciclosporinregime (71,8 ml/min/1,73 m2 vs. 61,9 ml/min/1,73 m2; p < 0,0001 [
1
]) bei vergleichbarer Sicherheit der Medikation.
Die ZEUS-Studie wurde fortgesetzt, um die Entwicklung der Nierenfunktion über einen
längeren Zeitraum zu bestimmen. In der Analyse der OT-Population (OT: On Treatment)
lag die eGFR, der primäre Wirksamkeitsendpunkt, nach 24 Monaten signifikant höher
in der Everolimusgruppe im Vergleich zum Ciclosporinarm (11,4 ml/min/1,73 m2 höher; p <0,001). Nach 36 Monaten betrug diese Differenz 13,8 ml/min/1,73 m2 (p < 0,001; Abb. [
1
]). Auch in der ITT-Population (ITT: Intention To Treat) wurde über den gesamten Studienzeitraum
bis Monat 36 durchgängig eine stabile signifikant bessere Nierenfunktion im Everolimusarm
beobachtet (Monat 24: 70 ml/min/1,73 m2 vs. 62,4 ml/min/1,73 m2; p < 0,001; Monat 36: 68,5 ml/min/1,73 m2 vs. 61,0 ml/min/1,73 m2; p < 0,001).
Abb. 1 In der ZEUS-Studie lag die eGFR in der OT-Population nach 24 Monaten im Everolimusarm
signifikant höher als im Ciclosporinarm (72,3 ml/min/1,73 m2 vs. 60,9 ml/min/1,73 m2; p < 0,001). Dieses Ergebnis konnte bis zum Studienende nach 36 Monaten gehalten
werden (74,0 ml/min/1,73 m2 vs. 60,2 ml/min/1,73 m2; p < 0,001).
CsA = Ciclosporin A, eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, M = Monat, OT
= On Treatment
Wie Prof. Claudia Sommerer, Heidelberg, betonte, wies die ZEUS-Studie unter einem
Calcineurininhibitor freien, Everolimus basierten Therapieregime 4,5 Monate nach einer
De-novo-Nierentransplantation eine anhaltend bessere Nierenfunktion gegenüber einer
Ciclosporin basierten Therapie über einen Zeitraum von 3 Jahren nach. Bereits ein
Jahr nach der Transplantation zeigte sich eine verbesserte Nierenfunktion von 10 ml/min/1,73
m2 gegenüber Ciclosporin. Die Effektivität und Sicherheit der Immunsuppression war gegeben.
Zwar war die Umstellung auf den mTOR-Inhibitor Everolimus mit einer signifikant höheren
Rate an durch Biopsien nachgewiesenen akuten Abstoßungsreaktionen (BPAR: Biopsy-Proven
Acute Rejection) verbunden, doch diese Episoden waren zumeist mild ausgeprägt (Grad
I) und traten vor allem im ersten Studienjahr auf. Wie die Autoren der Studie betonen,
sind die klinischen Auswirkungen einer leichten akuten Abstoßungsreaktion nicht eindeutig
geklärt. Jedoch scheinen erste akute Abstoßungsepisoden mit anschließender Erholung
der Transplantatfunktion das Transplantationsergebnis nicht negativ zu beeinflussen.
So übertrug sich in der Studie der Unterschied in der BPAR-Rate (13 % in der Everolimusgruppe
und 4,8 % im Ciclosporinarm) von der Randomisierung an während der ersten 3 Posttransplantationsjahre
nicht auf ein erhöhtes Risiko für einen Transplantatverlust oder auf eine verschlechterte
Transplantatfunktion in diesem Zeitraum. Patienten, die über den gesamten Studienzeitraum
das Everolimus basierte Regime beibehielten, profitierten von der signifikanten und
klinisch relevanten Verbesserung der Nierenfunktion, resümierten die Autoren.
Prädiktor für die Transplantatfunktion
Dass die Höhe der Kreatininwerte im ersten Jahr nach der Transplantation ein Prädiktor
für die langfristige Transplantatfunktion sein kann, belegte eine Analyse [
3
] von 105 742 Nierentransplantationen bei Erwachsenen in den USA. Darin wurde die
Nierenfunktion im ersten Jahr anhand des Serumkreatinins nach 6 Monaten und einem
Jahr und dem Deltakreatinin (Veränderungen im Serumkreatinin zwischen den Monaten
6 und 12) bewertet. Mithilfe der Halbwertszeit des transplantierten Organs wurde das
Langzeitüberleben des Transplantats bestimmt.
Während der 11-jährigen Studienperiode verbesserten sich die Ein-Jahres-Werte des
Serumkreatinins bei den Empfängern von Leichennieren von 1,82 ± 0,82 mg/dl im Jahr
1988 auf 1,67 ± 0,82 mg/dl im Jahr 1998 ständig. Dies traf auch für die Halbwertszeit
der Transplantate zu. Des Weiteren wurde eine progressive Abnahme bei der Halbwertszeit
der Transplantate für jede Kreatininzunahme nach 6 Monaten und einem Jahr sowie des
Deltakreatinins bei Empfängen von Lebend- und Leichennieren beobachtet. Das relative
Risiko für ein Transplantatversagen betrug 1,63 für jeden Zuwachs des Serumkreatinins
um 1,0 mg/dl und es steigerte sich auf 2,26, wenn das Deltakreatinin bei 0,5 mg/dl
lag.
Wie aus der Studie hervorgeht, kann die Kombination aus einem Serumkreatinin von mehr
als 1,5 mg/dl und einem Deltakreatinin von mindestens 0,3 mg/dl ein Jahr nach der
Transplantation Patienten identifizieren, die potenziell eine deutlich reduzierte
Transplantathalbwertszeit aufweisen. Im Gegensatz dazu haben Transplantatempfänger
mit einem Kreatinin von 1,5 mg/dl oder weniger und einem Deltakreatinin unterhalb
von 0,3 mg/dl ein exzellentes langfristiges Transplantatergebnis, so die Autoren.
Nierenfunktion nach Lebertransplantation
Eine verschlechterte Nierenfunktion bzw. ein chronisches Nierenversagen (CRF: Chronic
Renal Failure) kann nicht nur nach einer Nierentransplantation, sondern auch nach
der Transplantation anderer solider Organe wie der Leber ein großes klinisches Problem
sein. So konnte eine populationsbasierte Kohortenanalyse [
4
] mit 69 321 nicht renalen Transplantatempfängern zeigen, dass sich während einer
medianen Beobachtungszeit von 36 Monaten ein CRF bei 11 426 Patienten (16,5 %) entwickelte.
Eine CRF war definiert mit einer GFR von weniger als 29 ml/min/1,73 m2, sagte PD Tom M. Ganten, Heidelberg.
Von diesen Patienten mit CRF mussten 3297 (28,9 %) chronisch dialysiert oder einer
Nierentransplantation unterzogen werden. Das 5-Jahres-Risiko für ein CRF variierte
je nach transplantiertem Organ von 6,9 % bei einer Herz-Lungen-Transplantation bis
zu 21,3 % bei einer Darmtransplantation. Die kumulative Inzidenz eines CRF nach einer
Lebertransplantation lag bei 13,9 % nach 36 und bei 18,1 % nach 60 Monaten.
Der multivariaten Analyse zufolge war das Risiko für ein chronisches Nierenversagen
mit zunehmendem Alter der Patienten, weiblichem Geschlecht, Hepatitis-C-Infektion
vor der Transplantation, Hypertonie, Diabetes mellitus und vor allem mit einem postoperativen
akuten Nierenversagen assoziiert. In diesem Fall betrug das relative Risiko 2,13.
Ein CRF erhöhte auch signifikant das Sterberisiko (relatives Risiko 4,55).
Prüfung nephroprotektiver Effekte
Neben den oben beschriebenen Risikofaktoren können auch immunsuppressive Therapieregimes
mit CNI wie Ciclosporin und Tacrolimus wegen ihrer nephrotoxischen Nebenwirkungen
eine Verschlechterung der Nierenfunktion nach der Transplantation nicht renaler Organe
wie der Leber bewirken. Dies führte zur Suche nach alternativen immunsuppressiven
Regimen, die gleichermaßen effektiv sind, aber keine negativen Auswirkungen auf die
Nierenfunktion haben.
Deshalb hatte es die PROTECT-Studie [
5
] u. a. zum Ziel, die nephroprotektiven Effekte des mTOR-Inhibitors Everolimus bei
Patienten mit normaler oder leichter Nierendysfunktion zu bewerten. In der randomisierten
Ein-Jahres-Studie wurden die Patienten 30 Tage nach der Lebertransplantation auf Everolimus
umgestellt, nachdem sie zunächst CNI erhalten hatten. Dies wurde mit einer durchgängigen
CNI-Therapie verglichen.
Die Studienteilnehmer erhielten zunächst eine Induktionstherapie mit Basiliximab,
CNI mit oder ohne Kortikosteroide über 4 Wochen nach der Transplantation und wurden
dann bei einer GFR von mehr als 50 ml/min randomisiert zu einer weiteren Therapie
mit CNI (n = 102) oder zur Umstellung auf Everolimus (n = 101).
Die durchschnittliche, mit der MDRD-Formel berechnete GFR 11 Monate nach der Randomisierung
ergab eine deutliche Überlegenheit der Therapie mit Everolimus gegenüber den CNI
(7,8 ml/min/1,73 m2; p < 0,021) (Abb. [
2
]).
Abb. 2 Die PROTECT-Studie prüfte die nephroprotektiven Effekte von Everolimus nach
einer Lebertransplantation. Nach 11 Monaten wurde unter der Therapie mit dem mTOR-Inhibitor
ein Zugewinn an MDRD-GFR von 7,8 ml/min/1,73 m2 (p = 0,021) erzielt.
GFR = glomeruläre Filtrationsrate, CNI = Calcineurininhibitor, MDRD = Modification
of Diet in Renal Disease, mTOR = mammalian Target Of Rapamycin
Insgesamt wurde die Nierenfunktion positiv durch die Everolimus basierte Immunsuppression
beeinflusst und erwies sich als eine sichere Alternative zur CNI-Therapie 4 Wochen
nach der Lebertransplantation. Die Raten für Mortalität (Everolimus 4,2 % vs. CNI
4,1 %), BPAR (17,7 % vs. 15,3 %) und Therapieversagen (20,8 % vs. 20,4 %) waren vergleichbar.
Thrombosen der Leberarterie und Wundheilungsstörungen traten nicht auf.
Everolimus vs. Tacrolimus
In H2304, der multizentrischen, prospektiven und offenen Zulassungsstudie für Everolimus
in der Lebertransplantation [
6
], wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus bei der De-novo-Lebertransplantation
von 716 erwachsenen Patienten geprüft. Die Studienteilnehmer wurden nach der Transplantation
mit Tacrolimus behandelt. Am Tag 30 ± 5 nach der Transplantation wurden die Patienten
entweder auf Everolimus mit reduziertem Tacrolimus umgestellt oder verblieben auf
der Tacrolimusmonotherapie.
Die wesentlichen Resultate waren: Die Therapie mit Everolimus plus reduziertem Tacrolimus
erzielte vergleichbare Ergebnisse wie die Medikation im Kontrollarm und war damit
bezüglich des primären kombinierten Endpunkts aus behandelter BPAR, Transplantatverlust
und Tod 12 Monate nach der Operation (6,7 % vs. 9,7 %; p < 0,001) nicht unterlegen.
Eine behandelte BPAR kam in der Gruppe mit Everolimus plus reduziertem Tacrolimus
in 2,9 % der Fälle vor, im Tacrolimuskontrollarm bei 7,0 % (p = 0,035). Die allgemeine
BPAR war in der Everolimusgruppe ebenfalls signifikant geringer (4,1 % vs. 10,7 %;
p = 0,005). Die Veränderungen in der adjustierten eGFR vom Zeitpunkt der Randomisierung
bis zum Monat 12 waren im Arm "Everolimus plus Tacrolimus" gegenüber den Kontrollen
signifikant überlegen. Der Unterschied bei dem sekundären Endpunkt betrug 10,6 ml/min/1,73
m2 (p < 0,001) zu Monat 12 (Abb. [
3
]).
Abb. 3 Die H2304-Studie zeigte unter einem Therapieregime mit Everolimus plus reduziertem
Tacrolimus nach einer Lebertransplantation eine überlegene Nierenfunktion gegenüber
einer immunsuppressiven Behandlung mit Tacrolimus allein.
eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, EVR = Everolimus, MDRD = Modification
of Diet in Renal Disease, TAC = Tacrolimus
Die Überlegenheit von Everolimus plus Tacrolimus gegenüber dem Kontrollarm wurde bereits
einen Monat nach der Gabe des mTOR-Inhibitors beobachtet und blieb über den gesamten
Studienzeitraum im Wesentlichen erhalten. Wie andere Studien zeigten, ist die GFR
ein Jahr nach der Lebertransplantation ein unabhängiger Prädiktor für eine fortschreitende
Verschlechterung der Nierenfunktion innerhalb von 5 Jahren [
6
], [
7
], [
8
]. Bezüglich des Sicherheitsprofils von Everolimus plus einer reduzierten Dosis Tacrolimus
wurden keine unerwarteten Ereignisse beobachtet und erwiesen sich als ähnlich verträglich
wie das Standard-Tacrolimus-Regime.
Wie die Autoren betonen, zeigte die frühe Gabe von Everolimus mit einem Zielwert im
Blut von 3–8 mg/ml in Kombination mit niedrig dosiertem Tacrolimus plus Kortikosteroiden
ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis und kann somit als eine valide Alternative
zu anderen immunsuppressiven Therapieregimes bei der Lebertransplantation gelten.
Dies wurde auch von den Gesundheitsbehörden anerkannt und führte in Deutschland zur
Zulassung von Everolimus in Kombination mit reduziertem Tacrolimus in der Lebertransplantation.
Aufgrund der Datenlage nannte Ganten als eine mögliche immunsuppressive Kombinationstherapie
nach einer Lebertransplantation die Induktion mit Basiliximab am Tag 0 und 5 und anschließend
die Gabe eines niedrig dosierten Calcineurininhibitors plus mTOR-Inhibitor.
Proliferation von T-Zellen hemmen
mTOR-Inhibitoren wie Everolimus entfalten ihre immunsuppressive Wirkung, indem sie
die Proliferation antigenaktivierter T-Zellen hemmen, die durch T-Zell-spezifische
Interleukine (IL), beispielsweise durch IL-2 und IL-15, gesteuert werden. Everolimus
hemmt den mTOR-Signalweg, der durch die Bindung der T-Zell-Wachstumsfaktoren an die
entsprechenden Rezeptoren angestoßen wird. Die Blockade des Signals führt zu einem
Verharren der Zellen im G1-Stadium des Zellzyklus.
Des Weiteren hemmt Everolimus generell eine durch Wachstumsfaktoren stimulierte Proliferation
von hämatopoetischen und nicht hämatopoetischen Zellen, wie beispielsweise solche
der vaskulären glatten Muskelzellen. Die Proliferation dieser glatten Muskelzellen
der Gefäße, die durch eine Verletzung der Endothelzellen ausgelöst wird und zur Bildung
einer Neointima führt, hat eine große Bedeutung in der Pathogenese der chronischen
Abstoßung [
9
], [
10
].
Dr. Ralph Hausmann, Frankfurt am Main
Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg.
Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "Nierenfunktion nach Organtransplantation",
veranstaltet von der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, auf dem 37. Nephrologischen Seminar,
Heidelberg.
Der Autor ist freier Journalist.
