Der monoklonale Antikörper Ipilimumab kann das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom verbessern. Ob die Kombinationstherapie mit Nivolumab, das einen anderen immunologischen Ansatz hat, die Prognose dieser Patienten weiter verbessern kann, haben J. D. Wolchok et al. nun untersucht.
N Engl J Med 2013; 369: 122–133
Während Ipilimumab auf das Antigen 4 von zytotoxische T-Zellen (CTLA-4) gerichtet ist, zielt Nivolumab gegen den Programmed-Death-1-Rezeptor (PD-1). Beide Antikörper wirken damit über unterschiedliche Mechanismen als immunologische Checkpoint-Blockade und steigern dadurch die Aktivität des adaptiven Immunsystems. Wegen der unterschiedlichen immunologischen Wirkmechanismen und vielversprechenden präklinischen Daten sowie Phase-I- Ergebnissen für Nivolumab, prüften die Autoren in einer Phase-I-Studie die kombinierte Checkpoint-Blockade bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom. Dazu infundierten sie Nivolumab und Ipilimumab alle 3 Wochen 4-mal und führten dann die Nivolumabtherapie alleine weiter (4 Dosen alle 3 Wochen). Im Anschluss erfolgte alle 12 Wochen eine kombinierte Behandlung mit beiden Checkpoint-Antikörpern in 8 Dosen. In einem sequenziellen Schema erhielten Patienten, die zuvor mit Ipilimumab behandelt worden waren, Nivolumab alle 2 Wochen (max. 48 Dosen). Untersucht wurde die Kombination in beiden Therapieregimen in unterschiedlichen Dosierungen.
Kombiniert ist besser als alleine
Insgesamt erhielten 53 Patienten die Antikörper parallel, 33 sequenziell. Die objektive Ansprechrate nach den modifizierten WHO-Kriterien lag im Parallelarm insgesamt bei 40 %. Bei 65 % der Patienten gab es Hinweise auf eine klinische Aktivität (inklusive Stabilisierung) über mindestens 24 Wochen. Die maximalen Dosierungen, die mit einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil einhergingen, lagen bei 1 mg Nivolumab / kg Körpergewicht und 3 mg Ipilimumab / kg Körpergewicht. In dieser Kombination zeigten 53 % der Patienten objektiv ein Ansprechen mit einer Tumorreduktion von 80 % und mehr – zum Teil selbst bei sehr hoher Tumorlast. Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 traten bei 53 % der Patienten bei paralleler Therapie mit beiden Antikörpern auf. Sie entsprachen dem, was aus früheren Studien mit der jeweiligen Monotherapie bekannt war und waren meist reversibel. Bei der Sequenztherapie erlebten 18 % Nebenwirkungen des Grads 3 oder 4, die objektive Ansprechrate lag hier bei 20 %.
Eine gleichzeitige Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab kann nach Meinung der Autoren mit einer akzeptablen Toxizität durchgeführt werden und zeigt eine klinische Wirksamkeit, die sich von der jeweiligen Monotherapie unterscheidet. In dieser Phase-I-Studie kam es bei einem bedeutsamen Anteil der Patienten zu einem besonders raschen und tiefen Ansprechen des Tumors mit einer oft ausgeprägten Reduktion der Tumormasse.
