Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens von neuen Arzneimitteln: „gering“ – „beträchtlich“ – „erheblich“ – 6 Anmerkungen aus der Sicht eines Biometrikers

Zusammenfassung

Gemäß des Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) vom 22.12.2010 soll bei der Nutzenbewertung neuer Arzneimittel das „Ausmaß des Zusatznutzens“ bewertet werden. Eine entsprechende Verordnung des Bundesministerium für Gesundheit führt aus, das die Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens anhand der Begriffe „erheblicher Zusatznutzen“, „beträchtlicher Zusatznutzen“ und „geringer Zusatznutzen“ erfolgen soll. Das IQWiG hat im September 2011 in Anhang A der Dossierbewertung zu Ticagrelor eine „Operationalisierung des Ausmaßes des Zusatznutzens gemäß AM-NutzenV“ vorgenommen und erläutert. Dabei wird zwischen den Zielgrößenkategorien „Überlebenszeit (Mortalität)“, „schwerwiegende (bzw. schwere) Symptome“, „Lebensqualität“ und „nichtschwerwiegende (bzw. nicht schwere) Symptome“ unterschieden. Die Kategorisierung des Zusatznutzens hinsichtlich der Mortalität wird in der Opera­tionalisierung des IQWiGs durch Festlegung von Schwellenwerten für die obere Grenze des 95% Konfidenzintervalles für das relative Risiko (RR) vorgenommen. Die Vorgaben des Gesetzgebers und die Operationalisierung des IQWiG haben langfristig eine direkte Auswirkung auf die ärztliche Versorgung, da sie mitbestimmen welche Arzneimittel zu welchen Preisen zur Verfügung stehen. Durch die Einführung von Begriffen wie „beträchtlicher Zusatznutzen“, „erheblicher Zusatznutzen“ oder „gewünschten Effekten“ und ihre Kopplung an statistische Kenngrößen und Inferenzmethoden werfen sie aber auch eine Reihe von weitergehenden, grundsätzlichen Fragen auf, ob und wie wir mit diesen Begriffen in Zukunft umgehen und welche Konsequenzen der Benutzung statistischer Kriterien zur „Defini­tion“ dieser Begriffe innewohnen. Im vorliegenden Beitrag werden 6 Fragen beleuchtet, sie sich in diesem Zusammenhang ergeben: Lässt sich mit statistischen Methoden ein „beträchtlicher Zusatznutzen“ definieren? Kann eine Klassifikation des Zusatznutzens aufgrund eines geschätzten RR verlässlich sein? Welche grundsätzlichen Möglichkeiten der „statistischen“ Operationalisierung gibt es? Gibt es „das“ relative Risiko für den Endpunkt Mortalität? Ist ein relatives Risiko ein sinnvolles Maß für den Zusatznutzen? Sollen in Zukunft Studien so geplant werden, dass ein wahrer „beträchtlicher“ Effekt nachgewiesen werden kann? Meine Ausführungen sollen verdeutlichen, dass auch die Benutzung mathematisch-statistischer Methoden zur Quantifizierung oder Klassifikation des Zusatznutzens nicht das grundlegende Problem der Entscheidung unter Unsicherheit perfekt lösen können. Darüber hinaus weisen sie auf grundsätzliche Fragen hin, die im Prozess der Quantifizierung auftreten: Sollen z. B. absolute oder relative Veränderungen in der Mortalität ausschlaggebend für die Preisfestsetzung sein, und welcher Zeithorizont soll für die Bewertung der Mortalität einer Behandlung gewählt werden? Hinsichtlich der Planung neuer Studien wird die Frage aufgeworfen, ob diese hinsichtlich eines Nachweises überhaupt eines Zusatznutzens oder eines beträchtlichen Zusatznutzen gepowert werden sollen oder dürfen.

Abstract

According to the German Pharmaceutical Market Reorganisation Act [Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG)] of 22.12.2010, the benefit assessment of a new drug should include an evaluation of the “degree of additional benefit”. A corresponding regulation of the German Ministry of Health states that the quantification of the degree of additional benefit should be made in the terms “major additional benefit”, “considerable additional benefit” and “little additional benefit”. In September 2011 the IQWiG undertook and explained in appendix A of the dossier evaluation of Ticagrelor an “operationalisation of the extent of additional benefit according to AM-NutzenV”. Therein a distinction was made between the target categories “survival time (mortality)”, “serious (or, respectively, severe) symptoms”, “quality of life”, and “not serious (or, respectively, not severe) symptoms”. In the operationalisation of the IQWiG, the categorisation of the additional benefit with regard to mortality was addressed by definition of threshold values for the upper limit of the 95% confidence interval for the relative risk (RR). The statutory regulations and the operationalisation of the IQWiG will have direct long-term effects on the provision of medical care since they have a say as to which drugs are to be available at which prices. By introduction of terms such as “major additional benefit”, “considerable additional benefit” or “desired effects” and linking them to statistical parameters and algorithms, they also open a series of further fundamental questions as to if and how we should handle these terms in the future and what consequences are inherent to the use of statistical criteria in their “definition”. In the present article 6 of the questions that arise in this context are discussed: Can a “considerable additional benefit” be defined with statistical methods? Can a classification of the additional benefit on the basis of an estimated RR be reliable? What are the fundamental possibilities of a “statistical” operationalisation? Is there a unique relative risk for the endpoint mortality? Is a relative risk a reasonable measure for the additional benefit? Should studies be planned in future in such a way that a “true” considerable effect can be demonstrated? My presentation is intended to make it clear that even the use of mathematical/statistical methods for the quantification or classification of an additional benefit cannot provide a perfect solution to the underlying problem of decisions made under uncertainty. Furthermore, they point to fundamental ques­tions arising in the process of quantification. For example, should absolute or relative changes in mortality be decisive for price fixing and what time horizon should be chosen to evaluate the mortality of a treatment? With regard to the planning of new studies the question arises as to whether or not they should (or may) be powered towards the detection of any benefit at all or of a considerable additional benefit.

Schlüsselwörter

Nutzenbewertung - Zusatznutzen - Klassifikation

Key words

benefit assessment - additional benefit - classification

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