Lernziele
Kenntnisse über:
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Definition der Krankheitsgruppe
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Ätiopathogenese und Histopathologie
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Klinik und Differenzialdiagnose
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Diagnostische Sicherung
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Behandlungsmöglichkeiten
Einleitung und Definition
Einleitung und Definition
Die granulomatösen Dermatosen sind eine Gruppe von nicht-infektiösen entzündlichen Hauterkrankungen, die histologisch durch Ansammlungen von Histiozyten und mehrkernigen Riesenzellen im dermalen Bindegewebe gekennzeichnet sind [1]. Diese umschriebenen Zellansammlungen ([Abb. 1]) werden als Granulom (granulum = Körnchen) bezeichnet.
Abb. 1 Histologie eines Granuloms mit Histiozyten und mehrkernigen Riesenzellen (HE-Färbung, Originalvergrößerung 400 ×).
Alle granulomatösen Entzündungen entstehen als Abwehrreaktion gegen körperfremde Materialien, die nicht durch andere Mechanismen aus dem Gewebe eliminiert werden können. Hierzu zählen infektiöse Organismen wie Bakterien und Pilze und nicht-infektiöse Materialien wie Zerfallsprodukte des Bindegewebes und Fremdkörper [2]. Es kommt zu einer Einwanderung von Monozyten und deren Differenzierung zu Histiozyten und Riesenzellen [3]. Das körperfremde Material wird dann durch tuberkuloide, sarkoidale und andere Granulome eingemauert und vom umliegenden Gewebe abgeschottet. Der histologische Aufbau der Granulome erlaubt nur sehr begrenzte Rückschlüsse auf die Art und Eigenschaften des umschlossenen Materials [2]. Daher ist bei den meisten granulomatösen Dermatosen nicht genau bekannt, wodurch die Abwehrreaktion hervorgerufen wird und ob die Granulombildung durch unspezifisch entzündliche, spezifisch immunologische oder sogar durch beide Vorgänge vermittelt und unterhalten wird.
Im Vergleich zu anderen entzündlichen Hautkrankheiten sind granulomatöse Dermatosen selten und für jeden Hautarzt eine Herausforderung, da
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die klinischen Erscheinungsbilder sehr variabel sind,
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der Krankheitsverlauf chronisch oder wellenförmig ist und
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die Behandlung schwierig und manchmal sogar unbefriedigend ist.
Die Gruppe der granulomatösen Dermatosen ist im deutschsprachigen und internationalen Schrifttum nicht einheitlich definiert. In diesem Artikel werden die klassischen Vertreter der Krankheitsgruppe dargestellt.
Granulomatöse Dermatosen sind eine Gruppe von nicht-infektiösen Hauterkrankungen mit typischer Histologie.
Sarkoidose
Die Sarkoidose ist eine Multisystemerkrankung, die sich an einem oder häufiger an mehreren Organsystemen abspielt. Hauptsächlich betroffen sind intrathorakale Lymphknoten, Lunge, Haut und Augen [4]. Eine kutane Beteiligung findet sich bei 25 – 35 % der Patienten und kann erstes klinisches Zeichen der Erkrankung sein.
Ätiopathogenese
Gesichert ist eine T-Zell-vermittelte granulomatöse Immunreaktion vom Th1-Typ [5]. Die Immunreaktion wird durch das Cytokin TNF-α, die Interleukine 12, 15 und 18 sowie das Chemokin MIP-1 eingeleitet und unterhalten. Es besteht eine genetische Prädisposition mit verschiedenen HLA-Assoziationen. Die Identität des auslösenden Antigens ist trotz intensiver Forschungen nicht geklärt. Diskutiert werden ein noch nicht definiertes Autoantigen oder infektiöse Antigene wie Mykobakterien und Herpesviren [6].
Histopathologie
Charakteristisch für alle betroffenen Organe sind epitheloidzellige Granulome, die kaum Lymphozyten und andere Entzündungszellen enthalten und daher als nackte oder nacktzellige Granulome bezeichnet werden ([Abb. 2]) [7]
[8]. Epitheloidzellen sind große Histiozyten mit dem Aussehen von Epithelzellen. In den mehrkernigen Riesenzellen können sternförmige Asteroidkörperchen und rund-ovale basophile Schaumann-Körper nachgewiesen werden. Beide Strukturen sind typisch aber nicht spezifisch für die Diagnose einer Sarkoidose.
Abb. 2 Histologie der Sarkoidose mit multiplen nacktzelligen epitheloidzelligen Granulomen in der Dermis (HE-Färbung, Originalvergrößerung 100 ×).
Klinik
Das typische Hautzeichen einer akuten Sarkoidose ist das Erythema nodosum ([Abb. 3]). Es findet sich bei etwa 25 % aller Patienten und ist häufig mit einer frühen Sarkoidose der hilären Lymphknoten assoziiert [9]. Die Kombination von Erythema nodosum, hilärer Lymphadenopathie und Arthritis wird als Löfgren-Syndrom bezeichnet.
Abb. 3 Erythemata nodosa bei akuter Sarkoidose.
Die granulomatösen Manifestationen der Sarkoidose an der Haut sind vielgestaltig [10]
[11]
[12]. Ein wichtiges klinisch-diagnostisches Merkmal aller Hautläsionen ist der gelblich-graue, an Apfelgelee erinnernde Farbton auf Glasspateldruck ([Abb. 4]).
Abb. 4 Apfelgeleeartiger Farbton auf Glasspateldruck.
Die häufige kleinknotige Hautsarkoidose ist durch multiple, 2 – 5 mm große, lividrote und derbe Makeln und Papeln gekennzeichnet ([Abb. 5 a]). Die Läsionen finden sich vor allem an den Streckseiten der Extremitäten und an Nase, Ohren und Wangen. Sie können anulär angeordnet sein und zu Plaques konfluieren. Wichtige Differenzialdiagnosen sind Lichen planus, lichenoides Arzneimittelexanthem und Lues II.
Abb. 5 Sarkoidose. a Kleinknotige Form mit Makeln und Papeln an der linken Wange [13]. b Großknotige Form mit ringförmigen Plaques am Oberschenkel. c Lupus pernio mit unscharfem lividroten Infiltrat an der Nase [13]. d Narbensarkoidose mit rot-braunen Knoten in alter Narbe.
Die ebenfalls häufige großknotige Form zeigt sich mit einem oder mehreren, bis zu einigen Zentimetern großen, blau- bis braunroten und derben Knoten sowie Plaques im Bereich von Gesicht, Stamm und proximalen Extremitäten ([Abb. 5 b]). Die homogenen und ringförmigen Läsionen sind manchmal von Teleangiektasien durchzogen und können sogar ulzerieren. Wichtige Differenzialdiagnosen sind Fremdkörpergranulom, Granuloma anulare, Necrobiosis lipoidica und Lupus vulgaris.
Im Gesichtsbereich imponiert die großknotige Sarkoidose auch als Lupus pernio mit lividroten und an Frostbeulen erinnernden, unscharfen und polsterartigen Infiltraten ([Abb. 5 c]). Frauen sind deutlich häufiger betroffen als Männer. Bis zu 75 % der Patienten haben eine Lungensarkoidose.
Die subkutan-knotige Form wird auch als Darier-Roussy-Sarkoidose bezeichnet und ist durch schmerzlose, seltener schmerzhafte, zumeist hautfarbene und derbe Knoten an den Extremitäten gekennzeichnet. Eine Beteiligung anderer Organe besteht fast immer. Ein subkutanes Granuloma anulare und Rheumaknoten können zumeist nur histologisch ausgeschlossen werden.
Die Narbensarkoidose ist eine umschriebene Erkrankungsform, die sich als zunächst rote, später bräunliche Infiltration in zumeist alten Narben zeigt ([Abb. 5 d]). Sie muss differenzialdiagnostisch vor allem von Keloiden und Fremdkörpergranulomen abgegrenzt werden.
In selten Fällen kann sich eine kutane Sarkoidose als Erythrodermie, mit psoriasiformen, verrukösen oder ulzerierten Infiltraten, an Nägeln und Mundschleimhaut manifestieren [10].
Das Erythema nodosum ist typisch für eine akute Sarkoidose. Alle Formen der Hautsarkoidose zeigen einen apfelgeleeartigen Farbton auf Glasspateldruck.
Diagnose
Der klinische Verdacht auf eine kutane Sarkoidose muss histologisch durch den Nachweis von nackten epitheloidzelligen Granulomen gesichert werden [10]
[11]
[12]. Kein anderer Laborparameter und kein bildgebendes Verfahren sind zur diagnostischen Sicherung geeignet. Der Krankheitsverlauf kann hingegen gut durch Bestimmung der Spiegel des Angiotensin-konvertierenden Enzyms und des Interleukin-2-Rezeptors kontrolliert werden. Bei histologisch nachgewiesener Sarkoidose muss in interdisziplinärer Zusammenarbeit eine Manifestation an anderen Organen geprüft werden.
Eine kutane Sarkoidose kann nur histologisch gesichert werden.
Therapie
Eine Sarkoidose der Haut sollte behandelt werden, wenn
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es sich um eine ausschließlich kutane und progressive Erkrankung handelt,
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seitens des übrigen Organbefalls keine Notwendigkeit einer Therapie besteht und
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die erfolgreiche Behandlung des sonstigen Organbefalls zu keiner Besserung der kutanen Läsionen führt.
Therapie der 1. Wahl sind potente topische und intraläsionale Glukokortikoide [9]
[10]
[11]
[12]. Topische Calcineurin-Inhibitoren waren in mehreren Fallserien erfolgreich. Über gute Therapieerfolge wurde durch Fototherapie mit PUVA und UVA1 berichtet. Orale Glukokortikoide sind Mittel der 1. Wahl bei nicht auf topische Behandlungen ansprechenden und schnell progressiven Verlaufsformen. Diese werden entweder alleine oder in Kombination mit immunmodulierenden und immunsuppressiven Medikamenten eingesetzt. Bei anderweitig therapieresistenten Erkrankungen haben sich Methotrexat (10 – 25 mg/Woche) und in neuerer Zeit zunehmend TNF-α-Antagonisten bewährt.
Granuloma anulare
Die Erstbeschreibung dieser recht häufigen Erkrankung erfolgte 1895 durch den britischen Dermatologen T. C. Fox, der Terminus Granuloma anulare wurde schon 1902 von H. Radcliffe-Crocker geprägt. Dennoch ist die Ätiologie bis heute nur ansatzweise bekannt, und die Behandlung ist immer noch rein empirisch.
Ätiopathogenese
Die Ätiopathogenese ist nicht genau bekannt. In immunhistologischen, biochemischen und immunologischen Untersuchungen konnte eine T-Zell-vermittelte granulomatöse Entzündungsreaktion vom Th1-Typ nachgewiesen werden [14]
[15]. Nicht geklärt ist jedoch, welche Strukturen des dermalen Bindegewebes als Antigen fungieren. Insektenstiche, Traumen, Lichtexposition etc. wurden wiederholt als Auslöser der Krankheit beschrieben.
Histopathologie
Es gibt 3 verschiedene histologische Muster [16]
[17]. Typisch für die Diagnose sind sog. Palisadengranulome aus Histiozyten, Riesenzellen und wenigen Lymphozyten, die ringförmig um nekrobiotisch degeneriertes Bindegewebe angeordnet sind ([Abb. 6]). Das nekrobiotische Bindegewebe stellt sich mit Muzinfärbungen positiv dar. Bei der 2. interstitiell-granulomatösen Variante dominieren die histiozytären Infiltrate, und die Degeneration des Bindegewebes wird erst durch Muzinfärbung erkennbar. Die 3. und seltene sarkoidale Variante ist nur mittels Muzinfärbung von einer Sarkoidose zu unterscheiden.
Abb. 6 Histologie des Granuloma anulare mit Palisadengranulom in der oberen und mittleren Dermis (HE-Färbung, Originalvergrößerung 100 ×).
Klinik
Das Granuloma anulare tritt lokalisiert, disseminiert, subkutan und als perforierende Variante auf [18]
[19]
[20]
[21].
Die häufige lokalisierte Form (ca. 75 % der Erkrankungen) manifestiert sich zumeist an den Rückseiten von Händen und Füßen ([Abb. 7 a]). Zwei Drittel der Patienten sind jünger als 30 Jahre, Frauen sind doppelt so häufig betroffen wie Männer. Klinisch imponieren ringförmig angeordnete, hautfarbene bis leicht gerötete Papeln. Die Haut im Zentrum stellt sich regelrecht oder leicht eingesunken dar. Subjektiv bestehen üblicherweise keine Beschwerden. Differenzialdiagnostisch müssen vor allem eine kutane Sarkoidose und Necrobiosis lipoidica ausgeschlossen werden.
Abb. 7 Granuloma anulare. a Lokalisierte Form am Handrücken. b Disseminierte Form mit unterschiedlich großen und konfluierenden Läsionen am Unterarm.
Bei der disseminierten Form (ca. 8 – 15 % der Erkrankungen) bestehen multiple anuläre Läsionen am gesamten Integument ([Abb. 7 b]). Die betroffenen Patienten sind zumeist Kinder oder Patienten im mittleren und höheren Erwachsenenalter. Das männliche Geschlecht überwiegt. Bis zu 20 % der Patienten mit disseminierten Granuloma anulare haben oder entwickeln einen Diabetes mellitus [22]. Nicht gesichert ist hingegen eine gehäufte Assoziation mit Schilddrüsen- und Lebererkrankungen, rheumatoider Arthritis, HIV-Infektionen und mit Malignomen [23]. Die Differenzialdiagnose ist breit und umfasst alle Erkrankungen, die durch multiple anuläre und nummuläre Erytheme und Papeln gekennzeichnet sind. Hierzu zählen in erster Linie eine kutane Sarkoidose, Necrobiosis lipoidica, Tinea und Urtikaria-Vaskulitis.
Die seltene subkutane Form ist durch derbe, hautfarbene und schmerzlose Knötchen und Knoten bevorzugt an den Beinen gekennzeichnet. Zumeist sind kleine Kinder betroffen. Bis zu 50 % der Patienten weisen gleichzeitig auch typische Hautläsionen auf, sodass schon klinisch eine subkutane Sarkoidose, Rheumaknoten und Pannikulitiden ausgeschlossen werden können.
Bei der sehr seltenen perforierenden Form wird das degenerierte Bindegewebe über die Epidermis ausgeschleust. Bevorzugt an den Streckseiten der Extremitäten zeigen sich genabelte oder ulzerierte Papeln. Differenzialdiagnostisch müssen andere perforierende Dermatosen wie der Morbus Kyrle und die perforierende Follikulitis ausgeschlossen werden.
Diagnose
Die Diagnose kann bei der lokalisierten Variante zumeist klinisch gestellt werden. Bei den anderen Varianten und bei allen zweifelhaften Fällen sollte die Diagnose histologisch gesichert werden. Dazu sollten entweder eine vollständige Läsion oder eine Probebiopsie, die den anulären Rand und das Zentrum enthält, untersucht werden.
Therapie
Das lokalisierte Granuloma anulare heilt bei über 70 % der Patienten innerhalb eines Jahres spontan ab. Die anderen Varianten zeigen eine deutlich geringere Spontanheilung.
Die Palette der eingesetzten Behandlungsverfahren ist aufgrund fehlender kontrollierter Studien sehr breit [22] und in [Tab. 1] dargestellt. Wichtig für die Praxis ist, dass topische Glukokortikoide weiterhin Therapie der ersten Wahl bei der lokalisierten Erkrankung sind. Bei disseminierten Erkrankungen wurden hingegen gute Erfolge durch eine Fototherapie mit UVB 311 nm, PUVA und UVA1 erzielt. Die fotodynamische Behandlung mit 5-Aminolävulinsäure und ihrem Methylester ist nach mehreren Berichten eine viel versprechende neue Behandlungsmethode [24]
[25]. Der Einsatz der TNF-α-Antagonisten Adalimumab, Etanercept und Infliximab hat sich vor allem bei anderweitig therapieresistenten Krankheitsfällen bewährt.
Tab. 1
Therapieoptionen bei Granuloma anulare.
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Topische Behandlung
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Erste Wahl
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Glukokortikoide (auch intraläsional)
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Sonst
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Tacrolimus, Pimecrolimus
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Physikalische Behandlung
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Kryotherapie
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Distickstoffoxid, flüssiger Stickstoff
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Fototherapie
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UVB 311 nm, PUVA, UVA1
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Fotodynamische Behandlung
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5-Aminolävulinsäure, Methyl-5-amino-4-oxopentanoat
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Lasertherapie
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CO2-Laser, gepulster Farbstofflaser 585 nm, Nd:Yag-Laser
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Systemische Behandlung
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Immunmodulatoren
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Chloroquin, Dapson, Etretinat, Fumarsäure, Hydroxychloroquin, Isotretinoin, Pentoxifyllin
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Immunsuppressiva
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Ciclosporin, Methotrexat
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Biologics
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Adalimumab, Etanercept, Infliximab
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Das klinische Bild des lokalisierten Granuloma anulare ist zumeist diagnostisch. Die anderen Formen sind klinisch weniger eindeutig und sollten histologisch gesichert werden.
Necrobiosis lipoidica
Die Erkrankung ist häufig mit einem Diabetes mellitus assoziiert. Nach unterschiedlichen epidemiologischen Studien haben 10 bis 65 % der Patienten einen Diabetes mellitus [23]
[26]. Andererseits leidet weniger als 1 % der Diabetiker gleichzeitig an einer Necrobiosis lipoidica. Da auch die optimierte Behandlung des Diabetes nicht zu einer Besserung der Hautsymptomatik führt, ist ein kausaler Zusammenhang zwischen den Erkrankungen fraglich [23].
Ätiopathogenese
Die Ätiopathogenese ist nicht geklärt. Es gibt gute Anhaltspunkte dafür, dass die degenerativen Veränderungen des dermalen kollagenen Bindegewebes Folge einer diabetischen Mikroangiopathie sind [27]
[28]. Dieses veränderte Kollagen soll dann aufgrund seiner entzündlichen Eigenschaften eine unspezifische granulomatöse Entzündungsreaktion induzieren.
Histopathologie
Unter einer normalen oder atrophisierten Epidermis finden sich in der gesamten Dermis umschriebene Areale von nekrobiotisch degeneriertem Bindegewebe mit typischen Einlagerungen von Lipid ([Abb. 8 a]) [29]
[30]. Diese Areale sind häufig parallel zur epidermalen Oberfläche ausgerichtet und werden an der Peripherie von Histiozyten, zahlreichen mehrkernigen Riesenzellen und einigen Lymphozyten und Plasmazellen umgeben ([Abb. 8 b]), sodass Palisadengranulome wie beim Granuloma anulare resultieren. Die Muzinfärbung ist jedoch bei der Necrobiosis lipoidica negativ.
Abb. 8 Histologie der Necrobiosis lipoidica. a Palisadengranulom mit ausgedehnter Nekrobiose des dermalen Bindegewebes (HE-Färbung, Originalvergrößerung 100 ×). b Peripheres Granulom mit zahlreichen mehrkernigen Riesenzellen (HE-Färbung, Originalvergrößerung 400 ×).
Klinik
Bevorzugt an den Streckseiten der Unterschenkel imponieren scharf und unregelmäßig begrenzte, plattenartige Plaques mit einem gelben bis braungelben, häufig sklerotischen Zentrum und einem leicht erhabenen, lividen bis braunroten Rand ([Abb. 9 a]) [31]
[32]
[33]. Das Zentrum ist von Teleangiektasien durchzogen. Zumeist bestehen mehrere Plaques, und kleinere Läsionen konfluieren zu größeren. Bis zu 35 % der Patienten entwickeln nach minimalen Traumen schlecht heilende und deutlich schmerzhafte Ulzerationen und tiefe Vernarbungen ([Abb. 9 b]). Unklar ist bis heute, ob die wiederholt beschriebene Entwicklung eines Plattenepithelkarzinoms in den Läsionen tatsächlich Folge der Erkrankung oder nicht eher Folge einer chronischen Ulzeration ist [26].
Abb. 9 Necrobiosis lipoidica. a Typischer Plaque am Unterschenkel. b Ausgedehnter Befund am Unterschenkel mit zentralen Vernarbungen nach Ulzerationen.
Die Differenzialdiagnose umfasst in erster Linie ein disseminiertes Granuloma anulare, eine kutane Sarkoidose und zirkumskripte Sklerodermie. Bei Diabetikern ist zusätzlich an eine diabetische Dermopathie [34] und an eine Lipodermatosklerose [35] zu denken.
Bis zu 35 % der Patienten mit Necrobiosis lipoidica entwickeln schlecht heilende und sehr schmerzhafte Ulzerationen, in denen Plattenepithelkarzinome entstehen können.
Diagnose
In typischen Fällen kann die Diagnose ausschließlich klinisch gestellt werden. Bei allen zweifelhaften oder unklaren Fällen sollte eine histologische Sicherung erfolgen. Dazu sollten entweder eine vollständige Läsion oder eine Probebiopsie, die den anulären Rand und das Zentrum enthält, untersucht werden. Der untersuchende Histologe sollte unbedingt über die klinischen Verdachts- und Differenzialdiagnosen informiert werden, da die Abgrenzung von einem Granuloma anulare häufig nur mittels Muzinfärbung möglich ist. Bei gesicherter Diagnose sollte ein assoziierter Diabetes ausgeschlossen werden.
Therapie
Die Behandlung ist schwierig und häufig unbefriedigend. Da bis heute keine kontrollierten und randomisierten Studien vorliegen, ist die Palette der eingesetzten Behandlungsverfahren ähnlich breit wie beim Granuloma anulare ([Tab. 2]) [26]. Wichtig ist, dass topische Glukokortikoide Therapie der ersten Wahl sind. Vergleichsweise gute Erfolge wurden auch mit PUVA- und UVA1-Behandlungen erzielt. Cyclosporin und Mycophenolatmofetil wurden vor allem bei der ulzerierten Necrobiosis lipoidica erfolgreich eingesetzt, wobei es jedoch nach Absetzen der Behandlung schnell zu einem Rezidiv kam. Bei anderweitig therapieresistenten Erkrankungen kann der TNF-α-Antagonist Infliximab systemisch und intraläsional eingesetzt werden. Eine chirurgische Behandlung sollte Ausnahmefällen vorbehalten sein, da die Läsionen zur Vermeidung eines Rezidivs bis zur tiefen Faszie und dem Periost exzidiert und mit Spalthaut versorgt werden müssen.
Tab. 2
Therapieoptionen bei Necrobiosis lipoidica.
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Allgemeine Maßnahmen
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Vermeidung von Traumen zur Vorbeugung von Ulzerationen
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Topische Behandlung
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Erste Wahl
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Glukokortikoide (auch intraläsional)
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Sonst
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Tacrolimus, Tretinoin
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Fototherapie
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PUVA, UVA1
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Systemische Behandlung
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Durchblutungsförderung
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ASS und Dipyrimadol, Pentoxifyllin, Ticlopidin
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Immunmodulatoren
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Chloroquin, Pentoxifyllin, Thalidomid, Fumarsäure
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Immunsuppressiva
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Ciclosporin, Mycophenolatmofetil
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Biologics
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Infliximab (auch intraläsional)
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Chirurgische Behandlung
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tiefe Exzision der gesamten Läsion
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Anulär elastolytisches Riesenzellgranulom
Anulär elastolytisches Riesenzellgranulom
Die seltene Erkrankung wurde 1975 als eigenständiges Krankheitsbild von der Necrobiosis lipoidica und dem Granuloma anulare abgegrenzt, was jedoch noch immer umstritten ist. Aufgrund der bevorzugten Manifestation in sonnengeschädigter Haut wurde sie von O’Brien zunächst als aktinisches Granulom bezeichnet [37]. Die heute international gebräuchliche Bezeichnung als anulär elastolytisches Riesenzellgranulom geht auf Hanke et al. zurück [37].
Ätiopathogenese
Nicht geklärt. Es wird vermutet, dass die elastischen Fasern durch Sonnenlicht oder andere Mechanismen antigene Eigenschaften erwerben und dadurch eine T-Zell-vermittelte granulomatöse Entzündungs- und Abräumreaktion induzieren [38].
Histopathologie
In der oberen Dermis finden sich Infiltrate aus Histiozyten, zahlreichen mehrkernigen Riesenzellen und wenigen Lymphozyten ([Abb. 10]) [40]
[41]. Elastische Fasern fehlen im Zentrum der Läsionen vollständig, im Randbereich sind sie fragmentiert und werden von den Histiozyten und Riesenzellen phagozytiert. Diese Elastophagozytose ist letztendlich diagnostisch beweisend.
Abb. 10 Histologie des anulär elastolytischen Riesenzellgranuloms mit zentralem Verlust der elastischen Fasern und peripheren Granulomen (HE-Färbung, Originalvergrößerung 100 ×) [39].
Klinik
Betroffen sind Patienten im mittleren bis höheren Lebensalter, die häufig Sonnenschäden an der übrigen Haut aufweisen [42]
[43]. Die ringförmigen Plaques haben einen Durchmesser von bis zu 10 cm und bestehen aus einem hautfarbenen bis rotbraunen, derben Randwall und einem leicht atrophen und hypopigmentierten Zentrum ([Abb. 11]). Der Randwall kann sich aus dicht stehenden kleinen Papeln aufbauen. Eine seltene Variante der Erkrankung ist nur papulös [45]. Zumeist bestehen mehrere anuläre Läsionen in Nacken, Gesicht, Dekollete und an den Streckseiten der Unterarme. Bei einigen Patienten wurde eine Assoziation mit Diabetes mellitus, Lymphomen und Leukämien beschrieben [46]
[47]
[48].
Abb. 11 Anulär elastolytisches Riesenzellgranulom mit atrophem Zentrum an der Flanke [44].
Die wichtigste Differenzialdiagnose ist die Granulomatosis disciformis chronica et progressiva [43]. Diese Sonderform der Necrobiosis lipoidica manifestiert sich ebenfalls häufig im Gesichtsbereich und weist nicht die gelbliche Farbe und Teleangiektasien einer Necrobiosis lipoidica auf.
Das anulär elastolytische Riesenzellgranulom ist zumeist in sonnenexponierten Hautarealen lokalisiert.
Diagnose
Die Diagnose sollte immer histologisch gesichert werden. Dazu sollte entweder eine vollständige Läsion oder eine Probebiopsie, die den anulären Rand und das Zentrum enthält, untersucht werden.
Therapie
Die Behandlung ist schwierig und häufig unbefriedigend [43]
[44]. Mit wechselndem Erfolg wurden topische und intraläsionale Glukokortikoide, eine Fototherapie mit PUVA und UVB 311 nm sowie systemische Behandlungen mit Chloroquin, Dapson, Clofazimin und Ciclosporin eingesetzt. Bei einzelnen Patienten wurde eine spontane Rückbildung mit fleckförmigen Pigmentverschiebungen beobachtet.
Kutaner Morbus Crohn
Etwa 10 – 20 % der Patienten mit Morbus Crohn weisen Veränderungen an der Haut und Schleimhaut auf [49]. Unterschieden werden:
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spezifische granulomatöse Infiltrate an der Haut und Schleimhaut
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nicht spezifische reaktive Entzündungen wie Erythema nodosum und Pyoderma gangraenosum
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durch Malabsorption bedingte Dermatosen wie ein erworbenes Zinkmangelsyndrom
Die granulomatösen Infiltrate finden sich häufig im Perianalbereich sowie an der oralen und genitalen Schleimhaut. Der metastatische M. Crohn der übrigen Haut ist mit aktuell weniger als 100 beschriebenen Fällen selten, jedoch wichtig, da die Hautläsionen in 20 % der Fälle der Diagnose einer intestinalen Erkrankung vorausgingen [50].
Ätiopathogenese
Beim intestinalen M. Crohn handelt es sich um eine genetisch bedingte T-Zell-vermittelte granulomatöse Entzündung vom Th1-Typ auf kommensale Enterobakterien [51]. Es wird vermutet, dass sich diese abnorme Immunreaktion auch an der Haut nach Eindringen der Keime abspielt.
Histopathologie
In der Dermis und im subkutanen Fettgewebe imponieren umschriebene und solide Granulome aus Histiozyten und wenigen mehrkernigen Riesenzellen ([Abb. 12]) [52]. Diese Granulome sind von Lymphozyten, Plasmazellen und auch eosinophilen Granulozyten ummantelt und häufig in der Umgebung der Blutgefäße lokalisiert. Bei ulzerierten Läsionen finden sich zudem vaskulitische Veränderungen mit nekrobiotischen Granulomen [52].
Abb. 12 Histologie des kutanen Morbus Crohn mit entzündlichen umschriebenen Granulomen in der Dermis (HE-Färbung, Originalvergrößerung 100 ×).
Klinik
Das klinische Bild ist außerordentlich variabel und daher selten diagnostisch [49]
[50]
[53]
[54]. Es reicht von erythematösen Schwellungen im Oral- und Genitalbereich über schnell ulzerierende und vegetierende Plaques im Perianalbereich und in der Umgebung von operativen abdominellen Eingriffen bis zu rötlichen Knötchen, Knoten und Plaques beim metastatischen M. Crohn ([Abb. 13 a]). Diese Infiltrate können im Verlauf ebenfalls ulzerieren und sich dann als Ulzera mit unterminierten Rändern darstellen ([Abb. 13 b]). Bevorzugte Lokalisationen des metastatischen M. Crohn sind die Extremitäten und Intertrigines [49]. Bei wenigen Patienten traten disseminierte Läsionen am gesamten Integument auf.
Abb. 13 Metastatischer Morbus Crohn. a Pustulöse und ulzerierte Papeln am seitlichen Thorax. b Großer ulzerierter Knoten am Stamm [55].
Diagnose
Aufgrund des variablen klinischen Bildes ist eine klinische Diagnose kaum möglich. Entscheidend ist vielmehr, an einen kutanen M. Crohn als primäre oder sekundäre Manifestation zu denken und gezielt nach Darmbeschwerden zu fragen. Die eindeutige Diagnose kann nur histologisch an einer möglichst nicht ulzerierten Hautläsion gestellt werden.
Therapie
Der kutane M. Crohn wird wie die Grundkrankheit mit systemischen Glukokortikoiden, Sulfasalazin, Azathioprin, Methotrexat und TNF-α-Antagonisten behandelt. Die Therapie sollte in enger Kooperation mit einem Gastroenterologen durchgeführt werden.
Bei unklaren entzündlichen Schwellungen im Mund- und Genitalbereich und bei schnell ulzerierenden Hautinfiltraten sollte ein kutaner Morbus Crohn in Erwägung gezogen werden.
Fremdkörpergranulome
Fremdkörpergranulome sind die häufigsten nichtinfektiösen granulomatösen Erkrankungen der Haut. Sie werden durch
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körpereigene Materialien wie frei in der Dermis liegende Haare und Nägel sowie durch Hornmaterial aus rupturierten Zysten und
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körperfremde Materialien wie chirurgisches Nahtmaterial, Material für plastisch-chirurgisch-ästhetische Behandlungen (Silikon, Kollagen, andere Füllmaterialien), organische Tier- und Pflanzenstacheln, Holz, Tätowierungsfarbstoffe und metallische Zusatzstoffe von intra- und subkutanen Medikamenten hervorgerufen.
Iatrogen verursachte Fremdkörpergranulome durch plastisch-chirurgisch-ästhetische Behandlungen haben in den letzten Jahren deutlich zugenommen [56].
Ätiopathogenese
Nach einer initialen granulozytären Entzündung entstehen nicht-allergische oder allergisch bedingte Granulome [57]
[58]. Die deutlich häufigeren nicht-allergischen Granulome sind Folge der unspezifisch entzündlichen Eigenschaften der Fremdkörper. Bei den allergischen Granulomen wirken die Fremdkörper als Antigen und lösen eine T-Zell-vermittelte Immunreaktion vom Th1-Typ aus. Allergische Granulome entstehen vor allem durch Tätowierungsfarbstoffe und Aluminium in Impfstoffen und Immuntherapeutika.
Histopathologie
In der Initialphase finden sich in der Umgebung des Fremdkörpers ausgeprägte und abszessartige Infiltrate aus neutrophilen Granulozyten [57]. Nicht-allergische Granulome sind durch zahlreiche mehrkernige Riesenzellen, denen zumeist Neutrophile beigemengt sind, gekennzeichnet ([Abb. 14 a]) [57]. Die T-Zell-vermittelten allergischen Reaktionen imponieren als interstitielle granulomatöse Entzündung ([Abb. 14 b]) oder als umschriebene sarkoidale und tuberkuloide Granulome [57]. Die Fremdkörper können häufig bereits in histologischen Routinepräparaten erkannt und identifiziert werden. Wenn dies nicht der Fall ist, wird unter polarisiertem Licht nach doppelbrechendem Fremdmaterial gesucht oder das Material wird durch histochemische Färbungen dargestellt.
Abb. 14 Histologie von Fremdkörpergranulomen. a Nicht-allergische Reaktion auf Holzsplitter mit zahlreichen mehrkernigen Riesenzellen an der Peripherie (HE-Färbung, Originalvergrößerung 200 ×). b Allergische Reaktion auf blauschwarze Tätowierungsfarbe mit diffuser granulomatöser Entzündung in der Dermis (HE-Färbung, Originalvergrößerung 100 ×).
Klinik
Die klinischen Erscheinungen sind vielfältig [58]
[59]
[60]. Zu Beginn zeigen sich am Ort der Implantation rote bis hochrote, zumeist deutlich schmerzhafte Erytheme, Knoten und Abszesse. Später imponieren rote bis braunrote, weniger schmerzhafte Knoten und Plaques ([Abb. 15 a]). Diese können sekundär ulzerieren. Bei chirurgischem Nahtmaterial und Haareinsprengungen werden auch fistelnde chronische Wunden und Granuloma pyogenicum-ähnliche exophytische Tumoren beobachtet [61]
[62]. Persistierende subkutane Knoten finden sich nach Impfungen mit aluminiumhaltiger Vakzine und nach Injektion von synthetischen Füllmaterialien ([Abb. 15 b]). Bei Tätowierungsfarbstoffen wurden zudem sogar lichenoide allergische und fotoallergische Kontaktekzeme beschrieben [63].
Abb. 15 Fremdkörpergranulome. a Knotiges Granulom durch Holzsplitter. b Subkutanes Granulom durch Implantation von Silikon.
Diagnose
Eine ausschließlich klinische Diagnose ist nur bei eindeutiger Anamnese zulässig. Wichtig ist, bei lokalisierten entzündlichen Knoten und Plaques und bei unklaren chronischen Wunden an ein Fremdkörpergranulom zu denken und eine histologische Untersuchung zu veranlassen. In vielen Fällen kann durch die Histologie auch die Art des Fremdkörpers identifiziert werden. Zur eindeutigen Identifikation stehen im Bedarfsfall verschiedene aufwendige physikochemische Untersuchungsverfahren (Infrarotspektroskopie, energiedispersive Röntgenspektroskopie, Elektronenenergieverlustspektroskopie) zur Verfügung [58]. Bildgebende Verfahren wie Ultraschall, Computertomografie und Magnetresonanztomografie sind nur selten diagnostisch, da die zumeist kleinen Fremdkörper nicht erfasst werden.
Therapie
Behandlung der Wahl ist die vollständige chirurgische Entfernung des Fremdkörpers. Granulomatöse Reaktionen auf metallische Zusatzstoffe von Impfstoffen und Medikamenten und nach injizierten Füllmaterialien können mit intraläsionalen Glukokortikoiden behandelt werden [64]
[65].
Fremdkörpergranulome sind die häufigsten granulomatösen Dermatosen und zeigen vielfältige Hauterscheinungen.
Granulomatöse Dermatosen sind nicht-infektiöse, chronisch-entzündliche Hautkrankheiten mit manchmal typischem, häufig jedoch nicht diagnostischem klinischen Erscheinungsbild. Entscheidend ist, bei allen unklaren rötlichen bis braunroten, rundovalen bis ringförmig angeordneten, soliden und ulzerierten Knötchen, Knoten und Plaques an eine granulomatöse Dermatose zu denken und eine histologische Untersuchung zur Sicherung bzw. zum Ausschluss der Diagnose zu veranlassen. Andere Laborverfahren und bildgebende Untersuchungen haben keine diagnostische Bedeutung. Die Behandlung basiert bei allen granulomatösen Dermatosen ausschließlich auf empirischen Daten und umfasst topische, physikalische und systemische Maßnahmen mit breiter anti-inflammatorischer Wirkung. Gezielte und damit effektivere Therapieansätze sind erst dann zu erwarten, wenn genau geklärt ist, wodurch die jeweilige granulomatöse Entzündung ausgelöst und unterhalten wird.
