Einleitung
Das Scleroedema adultorum ist eine sklerotische Hauterkrankung, die durch symmetrische, brettharte, nicht wegdrückbare Indurationen der Haut charakterisiert ist. Primär sind der obere Rumpf sowie der Nacken- und Gesichtsbereich betroffen, die Erkrankung kann sich jedoch auch auf die Arme und Beine ausdehnen. Hände und Füße zeigen in der Regel keinen Befall. Bei ausgeprägten Formen des Scleroedema adultorum kann es zu Bewegungseinschränkungen der Arme und des Nackens kommen, bei sehr schwerem Befall ist sogar eine Beeinträchtigung der Atemexkursion möglich. Eine Beteilung der inneren Organe ist sehr selten. Die Erkrankung ist in der Regel mit einem Diabetes mellitus, Infektionen (insbesondere Streptokokkeninfekte des oberen Respirationstraktes) oder einer monoklonalen Gammopathie assoziiert. Der Verlauf variiert von spontanen Rückbildungen innerhalb einiger Monate bis hin zu persistierenden bzw. langsam progressiven klinischen Veränderungen. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung beschränken sich Angaben über mögliche Therapieoptionen auf einzelne Fallberichte bzw. kleinere Fallsammlungen, Evidenz-basierte Behandlungsstandards fehlen dementsprechend. Im Folgenden werden die klinischen Merkmale des Scleroedema adultorum dargestellt sowie Vorschläge zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen besprochen. Zudem werden andere sklerosierende Erkrankungen der Haut wie die systemische Sklerose und das Skleromyxödem differenzialdiagnostisch abgegrenzt.
Epidemiologie
Die Erkrankung wurde nach dem deutschen Dermatologen Abraham Buschke (1868 – 1943) benannt, welcher das Krankheitsbild im Jahre 1900 erstmals klar gegenüber der systemischen Sklerodermie abgegrenzt hat [1]. Die genaue Prävalenz des Scleroedema adultorum ist unbekannt. Obwohl das Scleroedema adultorum als eine seltene Krankheit angesehen wird, scheint es viele unerkannte Fälle zu geben. Dafür spricht eine prospektive Studie aus Kalifornien, in der 484 Patienten mit Diabetes mellitus untersucht wurden, bei denen sich wiederum eine Prävalenz des Sclereodema adultorum von 2,5 % nachweisen ließ [2]. In einer kleineren Studie mit 100 Diabetikern aus Kuwait lag die Prävalenz sogar bei 14 % [3]. Es findet sich keine klare Geschlechtsbevorzugung, und die Altersverteilung variiert deutlich innerhalb der einzelnen Subgruppen [4]
[5]
[6].
Ätiologie
Das Scleroedema tritt in der Regel in Assoziation mit einer der drei folgenden Erkrankungen auf:
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Diabetes mellitus (Synonym: Scleroedema diabeticorum)
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Infektionen (in der Regel fieberhafte Streptokokken-Infektionen der oberen Atemwege)
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Monoklonale Gammopathie (z. B. monoklonale Gammopathien unklarer Signifikanz, multiples Myelom, Morbus Waldenström)
Die häufigste Subgruppe ist das mit einem Diabetes mellitus-assoziierte Scleroedema adultorum und betrifft vor allem übergewichtige Personen mittleren Alters. Im Gegensatz dazu treten Infekt-assoziierte Fälle vor allem bei jüngeren Erwachsenen und Kindern auf. Deutlich seltener findet sich eine assoziierte monoklonale Gammopathie beim Scleroedema adultorum, wovon nahezu ausnahmslos Erwachsene betroffen sind. Weitere vereinzelt beschriebene assoziierte Erkrankungen sind HIV-Infektion, AIDS-assoziierte Lipodystrophie, Karzinoide, maligne Insulinome, Gallenblasen-Karzinome, rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom sowie primärer Hyperparathyreoidismus [7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13].
Pathogenese
Die Pathogenese des Scleroedema adultorum ist weitestgehend unbekannt. Bei Diabetes mellitus-assoziierten Fällen führen möglicherweise eine irreversible Glykosylierung des Kollagens sowie Veränderungen der Aktivität verschiedener Matrixmetalloproteinasen zu einer exzessiven Akkumulation von Kollagen und Muzin {14].
Klinische Merkmale
Beim Scleroedema adultorum zeigt sich zumeist eine ausgedehnte, symmetrische, brettharte Induration der Haut ([Abb. 1]). Die betroffene Haut weist eine wachsartige, zum Teil livid-rötliche, Orangenhaut-artige Oberfläche auf, die nicht eindrückbar ist und sich nicht in Falten abheben lässt [15]. Die Ausprägung variiert zwischen milder, kaum merkbarer Hautverhärtung bis hin zur extensiven Hautinduration mit daraus resultierenden Einschränkungen bei der Atmung und der Beweglichkeit der Extremitäten.
Abb. 1 Typisches klinisches Bild eines Patienten mit Scleroedema adultorum. Klinisch zeigen sich flächige Rötungen im Bereich des oberen Rückens und des Nackens. Zudem besteht eine deutlich tastbare Verhärtung der gesamten Haut des Rückens. Nebenbefundlich besteht ein Diabetes mellitus Typ 2 sowie ein metabolisches Syndrom.
Klinik und Verlauf unterscheiden sich dabei deutlich innerhalb der einzelnen Subgruppen:
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Assoziation mit Diabetes mellitus: Der Beginn der Erkrankung ist in der Regel schleichend. Typischerweise sind der Nacken, die Interskapulär-Region, der obere Rücken und die Brust betroffen, während die Extremitäten in der Regel ausgespart werden. Der Verlauf ist meistens chronisch [4].
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Assoziationen mit Infekten: Diese Form zeigt in der Regel einen plötzlichen Beginn wenige Wochen nach einer vorausgegangenen Infektion [16]
[17]. Betroffen ist dabei vor allem die zervikofaziale Region, im Verlauf können aber auch Körperstamm und die oberen Extremitäten betroffen sein. Bei schweren Verläufen ist eine Beteiligung des Mundes und Pharynx möglich, was zu Dysphagie und Dysphonie führen kann. Häufig kommt es bei dieser Form nach einigen Monaten zu einer vollständigen Remission [18].
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Assoziationen mit monoklonaler Gammopathie: Die Klinik entspricht der bei Diabetes mellitus-assoziierten Formen des Scleroedema adultorum. Der Erkrankungsbeginn wie auch der Verlauf ist in der Regel schleichend. Spontane Remissionen treten in der Regel nicht auf [19]
[20].
Bei den meisten Patienten beschränkt sich das Scleroedema adultorum auf die Haut. Eine Systembeteiligung ist selten und tritt nur bei schweren Verläufen auf. Dabei wurden eine okuläre (Lähmung der Augenmuskeln), gastrointestinale (Dysphagie), respiratorische (Dysphonie), muskuläre (Myositis) und kardiale Mitbeteiligung in der Literatur beschrieben [4]
[5]
[21]
[22]
[23]. Eine kardiale Mitbeteiligung kann zu Arrhythmien, schwerer Kardiomyopathie mit Alteration des Herzmuskels bis hin zum Herzversagen führen [24].
Histopathologie
Das histopathologische Bild des Scleroedema adultorum ist nicht pathognomonisch, liefert jedoch im Zusammenhang mit der entsprechenden Klinik nützliche Anhaltspunkte zur Diagnosestellung ([Abb. 2]). Folgende histopathologische Veränderungen können im Allgemeinen beobachtet werden:
Abb. 2 Charakteristischer histopathologischer Befund einer Exzisionsbiopsie aus läsionaler Haut bei Scleroedema adultorum. Hierbei zeigt sich massenhaft Muzin eingelagert zwischen den Kollagenfasern (Hämatoxylin-Eosin-Routinefärbung).
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oftmals komplett unbefallene Epidermis
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verdickte retikuläre Dermis mit geschwollenen Kollagenfaserbündeln, die durch eine unterschiedliche Menge von Muzin voneinander getrennt sind
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fehlende Fibroblastenproliferation
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leichte Reduktion der elastischen Fasern
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gering ausgeprägte perivaskuläre und periadnexielle lymphozytäre Entzündungsinfiltrate
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gegebenenfalls Ersatz des Fettgewebes durch verdickte Kollagenfasern
Während die Epidermis in der Regel unbefallen ist, zeigt sich die Dermis bis zu 3-fach verbreitert. Das Fehlen einer Fibroblastenproliferation in der Dermis kann hilfreich sein, um eine Abgrenzung zum Skleromyxödem und der nephrogenen systemischen Fibrose zu treffen. Im Falle einer Systembeteiligung finden sich Muzinablagerungen auch in den betroffenen Organen (z. B. Skelettmuskel oder Herz) [25]
[26].
Diagnosestellung
Charakteristische klinische Anzeichen (hölzerne Hautinduration am oberen Nacken oder Stamm) in Kombination mit einer wegweisenden Anamnese (Vorliegen eines Diabetes mellitus, vorausgegangene Streptokokkeninfektion oder Bestehen einer monoklonalen Gammopathie) führen zur Verdachtsdiagnose eines Scleroedema adultorum. Eine Hautprobe sollte zur Diagnosesicherung erfolgen, und serologische Untersuchungen können helfen, um die meist vorhandene assoziierte Erkrankung zu identifizieren.
Körperliche Untersuchung
Eine vollständige körperliche Untersuchung ist wichtig, um das Ausmaß der Hautbeteiligung zu beurteilen und differenzialdiagnostisch in Frage kommende andere sklerosierende Hauterkrankungen auszuschließen. Zudem sollten gegebenenfalls bereits bestehende Bewegungseinschränkungen dokumentiert werden.
Hautbiopsie
Eine Hautprobe hilft, die klinische Diagnose zu bestätigen und andere differenzialdiagnostisch relevante Erkrankungen auszuschließen. Da das Scleroedema adultorum primär die Dermis und gelegentlich auch die Subkutis involviert, sind entsprechend ausreichend tiefe Exzisionsbiopsien unter Mitnahme des subkutanen Fettgewebes notwendig.
Laboruntersuchungen
Es existieren keine spezifischen serologischen Marker, die die Diagnose eines Scleroedema adultorum sichern können. In Anbetracht der drei häufigsten assoziierten Erkrankungen sind aber serologische Untersuchungen sinnvoll, um diese zu identifizieren:
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Antistreptolysin-O-Titer (Nachweis einer vorausgegangenen Streptokokkeninfektion)
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HbA1c und Blutzucker-Tagesprofil (Nachweis eines Diabetes mellitus)
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Serumprotein-Elektrophorese und Immunfixation (Nachweis einer monoklonalen Gammopathie; das assoziierte Paraprotein ist im Großteil der Fälle IgG kappa)
Apparative Diagnostik
Wie oben bereits beschrieben, kann es in seltenen Fällen auch zu einem Befall innerer Organe (z. B. Pharynx, Lunge, Herz) kommen. In diesen Fällen können weiterführende apparative Untersuchungen notwendig werden. In [Tab. 1] sind Empfehlungen zur Diagnostik bei Verdacht auf Scleroedema adultorum dargestellt.
Tab. 1
Empfehlungen zur Diagnostik bei Verdacht auf Scleroedema adultorum.
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Serologische Diagnostik
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Weiterhin (differenzialdiagnostisch)
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Differenzialblutbild
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Klinische Chemie (mit Kreatinin und Kreatinkinase)
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Autoantikörperprofil (ANA, ENA)
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TSH, fT3, fT4
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24-h-Sammelurin und Kreatinin-Clearance
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Weiterführende Diagnostik
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Augenärztliche Vorstellung[*]
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Elektrokardiogramm und Echokardiogramm[*]
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Lungenfunktionstest[*]
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Ösophagogastroduodenoskopie[*]
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Histologische Diagnostik
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* bei entsprechender klinischer Symptomatik
Differenzialdiagnosen
Verschiedene andere sklerosierende Hauterkrankungen kommen differenzialdiagnostisch beim Scleroedema adultorum in Betracht. Eine sorgfältige klinische Untersuchung, der histopathologische Befund sowie ggf. weiterführende serologische Diagnostik sind daher hilfreich, um andere Erkrankungen abzugrenzen. Zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen zählen die systemische Sklerodermie, das Skleromyxödem, die generalisierte zirkumskripte Sklerodermie (Morphea), die eosinophile Fasziitis (auch Shulman-Syndrom genannt) sowie die nephrogene systemische Fibrose ([Tab. 2]) [27].
Tab. 2
Differenzialdiagnosen des Scleroedema adultorum.
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Erkrankung
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Klinische Charakteristika
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Histopathologische Charakteristika
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Scleroedema adultorum
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Hautbefund: Brettharte, livid-rötliche, orangenhautartige Hautoberfläche, die Haut ist nicht eindrückbar und lässt sich nicht in Falten abheben; Beginn der Induration zumeist im Bereich des oberen Rückens und Nackens.
Besonderheiten: Assoziation mit Diabetes mellitus, Streptokokkeninfekten oder monoklonaler Gammopathie; selten Organbeteiligung
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Durch Muzinablagerungen auseinander gedrängte, ödematös verquollene Kollagenfasern in Dermis und Subkutis, geringe perivaskuläre Entzündungsinfiltrate, eher verminderte als vermehrte Zelldichte
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Systemische Sklerodermie
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Hautbefund: Hautsklerose zumeist mit Beginn im Bereich der oberen Extremitäten (Akrosklerose, ggf. Fingerkuppennekrosen), typischerweise vorausgehendes Raynaud-Phänomen, im Verlauf zunehmende Veränderungen des Gesichtes (Maskengesicht, Mikrostomie, Teleangiektasien)
Besonderheiten: charakteristische Organbeteiligung (Ösophagus, Lunge, Niere); spezifisches Autoantikörperprofil (ANA, hochspezifische ENA, insb. Antikörper auf Antitopoisomerase-1 oder Zentromere)
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Vor allem im tiefen Korium verdichtetes Bindegewebe mit homogenisierten, verbreiterten Kollagenfaserbündeln, interstitielle lymphozytäre sowie superfizielle und tiefe perivaskuläre Entzündungsinfiltrate, Verbreiterung der subkutanen Septen mit Homogenisierung und Verplumpung der Kollagenbündel
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Nephrogene systemische Fibrose
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Hautbefund: Flächige Fibrose der Haut mit Betonung der Extremitäten, oftmals Immobilität durch Kontrakturen, keine Raynaud-Symptomatik, keine Kuppennekrosen, kein Gesichtsbefall
Besonderheiten: Exposition mit Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln bei Niereninsuffizienz
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Ausgeprägte Fibrose der Dermis sowie des subkutanen Fettgewebes, vermehrte CD34-positive Fibroblasten und CD68- und Faktor-VIIIa-positive dendritische Zellen
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Eosinophile Fasziitis
(Shulman- Syndrom)
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Hautbefund: Teigig-ödematöse Schwellung der oberen Extremitäten, später Orangenhautphänomen
Besonderheiten: Negatives Venenzeichen, oft akut nach Traumata oder Überanstrengung auftretend; meist initial ausgeprägte Bluteosinophilie, CRP- und BSG-Erhöhung und Hypergammaglobulinämie
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Verdickung und Sklerosierung der Faszien zwischen Fettgewebe und Muskeln, verplumpte Kollagenbündel, lymphozelluläres Infiltrat mit Infiltration von Eosinophilen
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Skleromyxödem
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Hautbefund: Linear angeordnete, haut- bis elfenbeinfarbene Papeln, welche zu indurierten Plaques konfluieren, typischer Befall des Gesichtes (tiefe Furchen im Bereich der Glabella; periorale Blässe bei der Mundöffnung) und der Extremitäten (sklerodermieartige Bewegungseinschränkungen der Finger)
Besonderheiten: monoklonale Gammopathie, nicht selten Organbeteiligung (Herz, Lunge, Niere, Gastrointestinaltrakt, ZNS)
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Massive Muzinablagerung in der oberen und mittleren Dermis, Fibroblastenproliferation und Kollagenvermehrung, Verminderung und Fragmentierung der elastischen Fasern, lymphohistiozytäre Infiltrate
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Therapie
Bis dato existieren keine Evidenz-basierten Therapiestandards für das Scleroedema adultorum. Die bisher in der internationalen Literatur beschriebenen Behandlungsansätze sind in [Tab. 3] zusammengefasst. Bei einigen Formen ist unter Umständen gar keine Therapie notwendig. Dies gilt vor allem für das Scleroedema adultorum nach vorausgegangenen Infekten. Eine Therapie sollte jedoch Patienten mit Beschwerden/Bewegungseinschränkungen oder systemischer Manifestation angeboten werden. Zudem ist die Therapie auch in Abhängigkeit von der assoziierten Erkrankung zu wählen. Poststreptokokken-assoziierte Formen eines Scleroedema adultorum bilden sich oft innerhalb weniger Monate eigenständig zurück. Daher ist hier eine abwartende Haltung („wait and see“) vertretbar. Eine physikalische Therapie kann helfen, Bewegungseinschränkungen im Rahmen der Erkrankung zu mindern. Zeigt sich innerhalb einiger Monate keine Verbesserung der Symptome oder sogar eine Progredienz, ist eine Therapie zu überdenken. In vielen Zentren gilt die Fototherapie als Therapie der ersten Wahl, oftmals kombiniert mit einer physikalischen Therapie. Assoziierte Erkrankungen wie ein schlecht eingestellter Diabetes mellitus sollten, soweit möglich, behandelt werden. Es ist jedoch noch unklar, ob dies einen positiven Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung hat [17]
[28].
Tab. 3
Übersicht über bisher beschriebene Therapieansätze beim Scleroedema adultorum.
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Physikalische Therapie
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Krankengymnastik
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Massage
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Manuelle Lymphdrainage
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Fototherapie
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Alternativ
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Bestrahlung
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Immunsuppressiva
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Weitere
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Extrakorporale Fotopherese
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optimale Einstellung bei bestehendem Diabetes mellitus
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Prostaglandin E1
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intravenöse Immunglobuline (bei postinfektiösen Formen)
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Allopurinol (bei Diabetes mellitus-assoziierten Formen)
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Tamoxifen (bei Diabetes mellitus-assoziierten Formen)
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Bortezomib (bei Myelom-assoziierten Formen)
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Physikalische Therapie
Obwohl physikalische Therapien wie Krankengymnastik, Massagen und Lymphdrainagen regelhaft bei Patienten mit sklerotischen Hauterkrankungen zum Einsatz kommen, gibt es wenig Daten zu deren Nutzen bei Patienten mit Scleroedema adultorum. Um funktionale Einschränkungen zu vermeiden, sollte diese aber allen Patienten angeboten werden [29].
Fototherapie
Vor dem Hintergrund der in Fallserien bestätigten Besserung der Hautbeteiligung beim Scleroedema adultorum, dem erfolgreichen Einsatz der Fototherapie bei anderen sklerosierenden Hauterkrankungen sowie der guten Verträglichkeit ist die UV-Therapie derzeitig die Therapie der ersten Wahl [30]
[31]
[32]
[33]
[34]
[35]
[36]. Dabei erscheint die UVA1-Fototherapie als effektivster Ansatz. Langwelliges UVA-Licht dringt im Vergleich zu UVB deutlich tiefer in die Dermis ein [37]. Des Weiteren konnte für UVA eine signifikante Induktion von Matrixmetalloproteinasen gezeigt werden, während sich unter UVB kein wesentlicher Effekt nachweisen ließ [38]. Unter UVA1-Fototherapie zeigt sich, im Vergleich zu UVB, eine deutlich geringere Erythem-Entwicklung, wodurch höhere Bestrahlungsdosen toleriert werden können [39]. Mehrere Kasuistiken und kleine Fallserien beschrieben deutliche Befundbesserungen sowohl unter einer Niedrigdosis (low-dose; 20 bis 30 J/cm2) als auch unter einer Mitteldosis (medium-dose; 50 bis 60 J/cm2) UVA1-Fototherapie [31]
[32]
[33]
[34]
[35]. Ist eine UVA1-Fototherapie nicht verfügbar, kann alternativ eine PUVA-Therapie oder Schmalband-UVB-Fototherapie mit 311 nm eingesetzt werden [40]
[41]
[42]
[43]
[44].
Weitere Therapieoptionen
Neben den oben genannten Therapiemaßnahmen wurden verschiedene weitere Therapieansätze wie der Einsatz von Immunsuppressiva (Ciclosporin A oder Methotrexat), systemische Glukokortikosteroide, Strahlentherapien mit schnellen Elektronen sowie der Einsatz von Faktor XIII, Prostaglandin E1, Allopurinol und Tamoxifen bei Diabetes-assoziierten Formen, intravenöse Immunglobuline bei Infekt-assoziierten Formen oder etwa Bortezomib bei Myelom-assoziierten Formen beschrieben [45]
[46]
[47]
[48]
[49]
[50]
[51]
[52]
[53]. Eine Bestrahlungstherapie mit schnellen Elektronen zeigte in mehreren Fallserien auch bei therapieresistenten Verläufen eine gute Befundbesserung [54]
[55]
[56]
[57]. Auch die extrakorporale Fotophorese wurde kasuistisch als Therapieansatz bei Scleroedema adultorum beschrieben [58]. Aufgrund potenzieller Nebenwirkungen sollten diese Therapien Patienten mit schweren Verläufen vorbehalten werden, die nicht auf eine Fototherapie angesprochen haben oder Kontraindikationen gegen den Einsatz der UV-Therapie aufweisen.
Prognose und Follow-up
Der Verlauf der Erkrankung ist, wie oben erwähnt, abhängig von der assoziierten Grunderkrankung. Während Patienten mit einem Scleroedema adultorum nach Streptokokkeninfektion oft spontane Regressionen zeigen, besteht bei Patienten mit Diabetes mellitus oder monoklonaler Gammopathie in der Regel ein langsam progredienter Krankheitsverlauf. Je nach Schwere des Hautbefalls können die Symptome von leichter Steifheit bis hin zu stark eingeschränkter Mobilität und Invalidität reichen. Letale Verläufe sind sehr selten und resultieren aus einer kardialen oder respiratorischen Mitbeteiligung [23]
[24]. Patienten mit aktiver Erkrankung sollten regelmäßig etwa alle drei Monate zu Verlaufskontrollen einbestellt werden, um eventuell notwendige Änderungen des Therapieregimes früh festzulegen. Patienten mit inaktiver Erkrankung sollten sich wenigsten einmal jährlich vorstellen.
