Interview mit Prof. Dr. Frank Strutz – CKD-Patienten: Paricalcitol bei hohen PTH- und Kalziumwerten

„Bei einer ungenügenden Einstellung des Parathormonwertes, aber einem deutlichen Anstieg des Kalziumwertes stellt Paricalcitol eine gute Therapiealternative zu herkömmlichen Vitamin-D-Analoga dar.“

Prof. Frank Strutz, Wiesbaden

? Krankheitsbild sHPT: Wie hoch ist der Anteil der nierenkranken Patienten, die betroffen sind, und was sind die klinischen Folgen?

Prof. Frank Strutz: Wir wissen, dass das Parathormon (PTH) bei den meisten Patienten etwa ab dem Stadium 3 der chronischen Niereninsuffizienz zu steigen beginnt. Einen sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) weisen in diesem Stadium allerdings nur etwa 10 % der Patienten auf. Ab dem Stadium 3B, d. h., wenn die glomeruläre Filtrationsrate auf unter 45 ml/min/1,73 m² fällt, sind bereits deutlich mehr Patienten betroffen. Im Stadium 4 der chronischen Niereninsuffizienz dürfte der Anteil der Patienten mit einem sHPT bei über 50 % liegen. Im Stadium 5D, dem Stadium der Dialysepflichtigkeit, haben etwa 80–90 % der Patienten einen sHPT.
Das ist aus mehreren Gründen bedenklich: Zum einen wissen wir, dass erhöhte Parathormonwerte bei Dialysepatienten mit einer erhöhten Sterblichkeit einhergehen können [ 1 ]. Zum anderen führt ein sHPT zu einer erhöhten Knochenfrakturrate. Es ist also wichtig, einen sHPT frühzeitig zu behandeln.

? Könnte Ihrer Meinung nach eine frühzeitige sHPT-Therapie oder gar -Prophylaxe die hohe kardiovaskuläre Mortalität von CKD-Patienten senken?

Strutz: Davon gehen wir definitiv aus. Wir denken, dass durch eine frühzeitige Therapie der Parathormonwert im Zielbereich gehalten werden kann und dadurch auch die kardiovaskuläre Sterblichkeit der Patienten vermindert werden kann. Leider gibt es keine prospektiven Daten, die diese Hypothese stützen. Die entsprechenden Studien sind einfach noch nicht durchgeführt worden und werden wahrscheinlich auch nicht durchgeführt werden.

? In einem Therapiealgorithmus [ 2 ] empfehlen Sie und Ihre Koautoren zunächst die Versorgung mit nativem Vitamin D und raten dazu, diese über alle Stadien auch beizubehalten – warum?

Strutz: Zunächst einmal ist ein Mangel an nativem Vitamin D häufig, und zwar auch in der Allgemeinbevölkerung und nicht nur bei nierenkranken Patienten. Schätzungen zufolge weisen etwa 60–80 % der Bevölkerung in Deutschland einen Vitamin-D-Mangel auf, der ausgeglichen werden sollte, denn Vitamin D hat eine Vielzahl von protektiven Eigenschaften, die über die Rolle im Knochenstoffwechsel hinausgehen. Dazu zählen die Verbesserung der Immunabwehr oder die Hemmung des Tumorwachstums. Wir halten diese positiven Effekte für wahrscheinlich und empfehlen daher eine Substitution über alle Stadien der Niereninsuffizienz. Zwar fehlen derzeit noch pros-pektiven Daten, aber entsprechende Untersuchungen an der Allgemeinbevölkerung, in denen die in experimentellen Studien oder retrospektiven Erhebungen beobachteten positiven Effekte der Vitamin-D-Substitution klinisch überprüft werden, laufen bereits in den USA.

? Ab wann ist dann Ihrer Meinung nach der Einsatz aktiver Vitamin-D-Analoga indiziert?

Strutz: Ich beginne im Regelfall mit der Therapie, wenn die Parathormonwerte ansteigen und bei mehreren Bestimmungen oberhalb der Normgrenze liegen, so wie es auch die aktuellen KDIGO-Leit-linien [ 3 ] vorgeben.

? Sie betonen, dass der Einsatz zunächst niedrig dosiert erfolgen sollte. Bleibt aber die gewünschte PTH-Senkung aus, empfehlen Sie entweder eine Dosisanhebung oder den Einsatz von Paricalcitol als Therapiealternative – warum?

Strutz: Ich persönlich versuche, eine weitgehende Normalisierung des Parathormonwertes in allen Stadien der chronischen Niereninsuffizienz zu erreichen, zunächst durch die titrierte Gabe von Calcitriol oder Alfacalcidol. Allerdings besteht bei diesen Substanzen in höheren Dosierungen durchaus das Risiko einer Hyperkalzämie. Ich habe in den letzten Jahren eine ganze Reihe von solchen iatrogenen Hyperkalzämien beobachtet, das ist kein seltenes Phänomen. Gerade in den Prädialysestadien sind Hyperkalzämien problematisch, da sie zu einer deutlichen Verschlechterung der Nierenfunktion führen können, sodass man hier tatsächlich vorsichtig sein muss. Bei hohen und kritisch steigenden Kalziumspiegeln ist daher Paricalcitol, das die Kalziumhomöostase deutlich weniger beeinflusst als herkömmliche aktive Vitamin-D-Analoga, eine sehr gute und valide Alternative.

? Für wie wichtig erachten Sie generell die Kalzium- und Phosphatkontrolle im Hinblick auf die hohe Sterblichkeit der Patienten?

Strutz: Beides ist sehr wichtig. Wie wir wissen, ist die Hyperphosphatämie mit einer deutlich erhöhten Sterblichkeit verbunden [ 1 ], weshalb die Phosphatkontrolle einen wichtigen Baustein in der Therapie niereninsuffizienter Patienten darstellt.
Erhöhungen des Kalziumspiegels gehen insbesondere mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion einher, wir gehen aber auch davon aus, dass es zur vermehrten Kalzifikation kommt. In der ARO[ ¹ ]-Studie [ 4 ] waren erhöhte Kalziumwerte, aber auch stark erniedrigte Kalziumwerte mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert, es ist also wichtig, das Kalzium im Blick zu behalten.

? Der Therapiealgorithmus macht deutlich, dass spätestens dann auf ei-nen Nebenschilddrüsenantagonisten wie Paricalcitol oder Cinacalcet umgestellt werden soll, wenn die Kalziumwerte über die Norm hinweg angestiegen sind. In welchen CKD-Stadien ist das üblicherweise der Fall?

Strutz: Im Regelfall erst ab dem Stadium 4, bei vielen Patienten auch erst im Stadium 5. Bei ungenügender Einstellung des Parathormonwertes, aber deutlichem Anstieg des Kalziumwertes ist Paricalcitol dann eine gute Therapiealternative. Cinacalcet ist erst im Stadium 5D zugelassen und kann bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vor Erreichen der Dialysepflichtigkeit ohnehin nicht eingesetzt werden.

? Das Therapieschema betont, dass auch bei CKD-5D-Patienten Paricalcitol eine gute Alternative darstellt. Wie ist die Datenlage dazu?

Strutz: Es gibt eine ganze Reihe von Untersuchungen, die zeigen, dass mit der Gabe von Paricalcitol der sekundäre Hyperparathyreoidismus effektiv behandelt werden kann. Dies zeigt insbesondere die IMPACT-SHPT[ ² ]-Studie [ 5 ], in der die Paricalcitol-Monotherapie mit der Therapie aus Cinacalcet plus niedrig dosiertem Vitamin D verglichen wurde.
Die Therapie mit Paricalcitol erwies sich als signifikant effektiver. Das zeigt, dass mit Paricalcitol eine effektive sHPT-Kontrolle erreicht werden kann, und zwar in allen CKD-Stadien.

? Wie sind Ihre klinischen Erfahrungen? Wie hoch ist der Anteil der Patienten, die nach Umstellung auf Paricalcitol in der Prädialyse, auch im Dialysestadium stabil mit dieser Medikation geführt werden können – und wie schätzen Sie das Präparat im Hinblick auf seine Verträglichkeit ein?

Strutz: Ich setze Paricalcitol häufig in der Prädialyse ein, wenn die Patienten unter Alfacalcidol oder Calcitriol in entsprechenden Dosierungen eine Hyperkalzämie entwickeln. Die Patienten sind damit im Hinblick auf die PTH- und Kalziumspiegel meist relativ stabil einstellbar und das Präparat wird in der Regel auch gut vertragen. Nur in Ausnahmefällen kann es zu gastrointestinalen Beschwerden kommen.
Bei adäquater sHPT-Kontrolle sehe ich im weiteren Verlauf oft keinen Anlass zu einem Therapiewechsel, auch wenn der Patient zwischenzeitlich dialysepflichtig geworden ist und eine weitere Therapieoption zur Verfügung stünde. Einen Therapiewechsel nehme ich nur dann vor, wenn er medizinisch notwendig wird.

? Bevor bei therapierefraktären Patienten eine Parathyreoidektomie (PTx) erwogen wird, empfehlen Sie und Ihre Koautoren die Kombinationstherapie mit Paricalcitol und Cinacalcet. Warum?

Strutz: Zunächst muss man zwischen den Patienten, bei denen noch eine Transplantation geplant ist, und denen, die entweder eine Transplantation ablehnen oder für die eine Transplantation nicht infrage kommt, differenzieren. Bei Patienten mit schwerem, therapierefraktärem sHPT, die transplantiert werden sollen und bei denen der Parathormonwert deutlich erhöht ist, sollte immer eine PTx in Erwägung gezogen werden. Bei den anderen Patienten versuchen wir zunächst aber immer die konservative, medikamentöse Therapie. In der Regel sind beide Nebenschilddrüsenantagonisten auch gut wirksam und gerade in der Kombinationstherapie höchst effektiv.

? Warum sahen Sie und Ihre Kollegen die Notwendigkeit für einen solchen Therapiealgorithmus?

Strutz: Wir haben die Notwendigkeit gesehen, weil derzeit unter einigen Nephrologen ein gewisser „therapeutischer Nihilismus“ um sich greift, nicht zuletzt begünstigt durch die zahlreichen Studien auf diesem Gebiet, die primär negativ ausgefallen sind, wie jüngst die EVOLVE[ ³ ]-Studie [ 6 ]. Unser Bestreben war es, in Ermangelung harter klinischer Evidenzen eine praktische und einfache Behandlungsempfehlung an die Hand zu geben. Sie basiert auf der Interpretation und Einordnung vorhandener klinischer Daten und zieht praktische und ökonomische Aspekte mit ein. Wir wollten damit aufzeigen, dass die Einstellung des sekundären Hyperparathyreoidismus im klinischen Alltag machbar und sinnvoll ist.

Vielen Dank für das Gespräch!

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Ludwigshafen.
Das Interview führte Dr. Bettina Albers, albersconcept, Weimar.

¹ Analysing Data, Recognising Excellence and Optimising Outcomes

² Improved Management of iPTH with Paricalcitol-centered Therapy vs Cinacalcet Therapy with Low-Dose Vitamin D in Hemodialysis Patients with Secondary Hyperparathyroidism

³ Evaluation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events

• Literatur

• 1 Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW et al. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1998; 31: 607-617
• 2 Haufe CC, Brandenburg VM, Geiger H, Strutz F. Im Angesicht aktueller Studiendaten: Wie sieht modernes sHPT-Management aus?. Nieren- und Hochdruckkrankheiten 2013; 42: 496-502
• 3 KDIGO Guideline for Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Im Internet: http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/CKD/KDIGO%20CKD-MBD%20GL%20KI%20Suppl%20113.pdf Stand: 22.01.2014
• 4 Floege J, Kim J, Ireland E et al. ARO Investigators. Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 1948-1955
• 5 Ketteler M, Martin KJ, Wolf M et al. Paricalcitol versus cinacalcet plus low-dose vitamin D therapy for the treatment of secondary hyperparathyreoidism in patients receiving hemodialysis: results of the IMPACT SHPT study. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 3270-3278
• 6 EVOLVE Trial Investigators. Chertow GM, Block GA, Correa-Rotter R et al. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N Engl J Med 2012; 367: 2482-2494