Transplantationsmedizin – Quo vadis?

Vor 30 Jahren verbesserte Ciclosporin als erster Calcineurininhibitor die Prävention akuter Abstoßungsreaktionen beträchtlich. Heute liegt der Fokus auf der langfristigen Erhaltung des Spenderorgans und der Lebensqualität der Patienten. Wo aber geht die Reise in Zukunft hin?

Erhalt der Nierenfunktion nach NTx

Der Erhalt der Nierenfunktion im ersten Jahr nach der Nierentransplantation ist entscheidend für das langfristige Transplantatüberleben. „Unterhalb einer glomerulären Filtrationsrate von 50 ml/min/1,73m² steigt das Risiko für ein Transplantatversagen deutlich an“, so Prof. Julio Pascual, Abteilung für Nephrologie und Nierentransplantation im Hospital del Mar der Universitat Autónoma in Barcelona (Spanien). Parallel dazu verdoppelt sich die Gesamtmortalität [ 1 ]. Moderne Immunsuppressiva wie der mammalian-Target-of-Rapamycin-Inhibitor Everolimus (Certican^®) haben nicht die von CNI bekannte Wirkung auf die Nierenfunktion. Auch das Risiko, ein kardiovaskuläres Ereignis oder einen malignen Tumor zu entwickeln, ist deutlich verringert; zudem zeigt Everolimus antivirale Effekte [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ].

TRANSFORM-Studie

Dem Ziel der weiteren Optimierung des immunsuppressiven Therapieregimes nach Organtransplantation widmet sich die randomisierte TRANSFORM[ ¹ ]-Studie, für die 2013–2015 weltweit mehr als 2000 Patienten nach De-novo-Nierentransplantation rekrutiert werden. Sie vergleicht ein Regime aus Everolimus plus niedrig dosiertem CNI mit einem Regime aus Mycophenolat (MPA) und einem CNI (Ciclosporin oder Tacrolimus) in Standarddosierung im Hinblick auf die Nierenfunktion nach 12 und 24 Monaten. Im Rahmen einer Extensionsstudie ist eine Auswertung über 5 Jahre nach Transplantation möglich. Alle Patienten erhalten die Immunsuppression ab dem Tag der Transplantation zusätzlich zu einer Induktion mit Basiliximab oder Anti-Thymozyten-Globulin (ATG).

In dieser bisher größten Studie an de novo Nierentransplantierten geht es um die Kurz- und Langzeiteffekte eines neuen Therapieregimes. „Der erstmalig verwendete, primäre Endpunkt aus dem Kurzzeit-Outcome Transplantatüberleben (BPAR: Biopsy-Proven Acute Rejection) und dem Langzeit-Outcome Nierenfunktion (eGFR < 50 ml/min/1,73m²) spiegelt den heutigen Anspruch an die Immunsuppression wieder“, wie Pascual sagte, der an der Planung der Studie beteiligt war. Sekundäre Endpunkte neben den beiden Bestandteilen des primären Endpunktes sind u. a. das Patientenüberleben sowie kardiovaskuläre Ereignisse, Infektionen und maligne Erkrankungen. „Erweist sich der Therapieansatz aus Everolimus und niedrig dosierten CNI (…) als mindestens vergleichbar effektiv, könnte dies das heute gültige Therapieparadigma ändern“, so Pascual.

Die Zukunft der Transplantation

Neben der TRANSFORM-Studie trägt Novartis auch durch Forschung an neuen Substanzen und Verfahren dazu bei, die Transplantationsmedizin in Zukunft voranzubringen. Zellbasierte Therapien sollen zukünftig die lebenslange Immunsuppression nach Nierentransplantation ersetzen. Durch einen auf hämatopoetischen Stammzellen (HSC) basierenden Ansatz soll eine stabile Immuntoleranz induziert werden. Zunächst wird durch Gabe des Aryl-Hydrokarbon-Rezeptor-Antagonisten die Expansion der HSC in der Nabelschnur-Blutzell-Kultur angeregt und deren Pluripotenz erhalten. Anschließend werden die HSC transplantiert, um die durch Chemotherapie und Bestrahlung zerstörten eigenen HSC des Transplantierten zu ersetzen. Derzeit befindet sich dieser Ansatz bei hämatologischen Tumoren in der klinischen Prüfung (Phase II). Novartis forscht zudem mit seinem Forschungspartner Regenerex an der T-Zell-Therapie mit rekodierten T-Zellen, derzeit noch in der Indikation akute lymphoblastische Leukämie. Erweisen sich diese zellbasierten Therapien als wirksam, könnte dies eine neue Ära auch für die Transplantationsmedizin bedeuten.

ATHENA-Studie

Der medizinische Bedarf für eine Studie, welche die Nierenfunktion als Prädiktor des Langzeit-Transplantat-Überlebens untersucht, wurde auch in Deutschland erkannt. Daher wurde 2012 die randomisierte, prospektive, multizentrische, offene 12-Monats-Studie ATHENA initiiert. In der 3-armigen Studie mit jeweils 204 (d. h. 612 Patienten in Deutschland und Frankreich) de novo nierentransplantierten Patienten wird ein Standardregime aus Tacrolimus plus MPA plus Steroiden mit einem everolimusbasierten Regime plus Steroiden und entweder Tacrolimus oder Ciclosporin A verglichen.

Dr. Wiebke Kathmann, München

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg.
Die Beitragsinhalte stammen von der Pressekonferenz „Transforming Transplantation: 30 Years & Building Towards The Future – Celebrating a Legacy of Leadership, Commitment & Innovation“, 09.09.2013, veranstaltet von der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, auf dem ESOT-Kongress, Wien (Österreich).
Die Autorin ist freie Journalistin.

¹ TRANSplant eFficacy and safety Outcomes with an eveRolimus-based regiMen

• Literatur

• 1 Weiner DE, Carpenter MA, Levey AS et al. Kidney function and risk of cardiovascular disease and mortality in kidney transplant recipients: the FAVORIT trial. Am J Transplant 2012; 12: 2437-2445
• 2 Cibrik D, Silva HT Jr, Vathsala A et al. Randomized trial of everolimus-facilitated calcineurin inhibitor minimization over 24 months in renal transplantation. Transplantation 2013; 95: 933-942
• 3 Eisen HJ, Kobashigawa J, Starling RC et al. Everolimus versus mycophenolate mofetil in heart transplantation: a randomized, multicenter trial. Am J Transplant 2013; 5: 1203-1216
• 4 Tedesco Silva S, Cibrik D, Johnston T et al. Everolimus plus reduced-exposure CsA versus mycophenolic acid plus standard-exposure CsA in renal-transplant recipients. Am J Transplant 2010; 6: 1401-1413
• 5 De Simone P, Nevens F, De Carlis L et al.; H2304 Study Group. Everolimus with reduced tacrolimus improves renal function in de novo liver transplant recipients: a randomized controlled trial. Am J Transplant 2012; 11: 3008-3020