Einleitung
Das maligne Lymphom ist beim Hund als eine der häufigsten Tumorerkrankungen bekannt und stellt mit 83 %
sogar die größte Gruppe der hämatopoetischen Tumore dar [[17]]. Es
entwickelt sich aus jugendlichen oder reifzelligen Zellen des lymphatischen Systems – beispielsweise in
Lymphknoten, Milz und Leber. Manifestationen sind aber ebenso in jedem anderen Gewebe zu beobachten; dagegen
ist das Knochenmark meist erst sekundär betroffen [[6], [7]]. Insgesamt gesehen besteht damit eine auffällige Parallele zum
Non-Hodgkin-Lymphom des Menschen [[23]].
Die multifaktorielle Ätiologie bleibt weitgehend unbekannt. Mittelalte Hunde im Alter von 6–9 Jahren sind am
häufigsten betroffen [[23]]. Zudem zeigen mittlere und größere Hunderassen
ein erhöhtes Risiko, wie es am Beispiel folgender Rassen belegt ist [[16],
[20], [23]]:
-
Boxer
-
Rottweiler
-
Scottish Terrier
-
Golden Retriever
-
Basset Hound
-
Airedale Terrier
-
Bulldogge
-
Bouvier des Flandres
Eine diskutierte Prädisposition kastrierter Hündinnen konnte dagegen nicht bestätigt werden [[28]].
Klassifikation
Anatomische, histologische und immunphänotypische Kriterien klassifizieren die heterogene Gruppe der
malignen Lymphome; davon abhängig variieren Staging und Therapieentscheidung. Anatomisch differieren
multizentrische, gastrointestinale, mediastinale, kutane und extranodale Lymphome – die multizentrische Form
dominiert das Patientengut jedoch zu 84 % [[13]]. Aus der Humanmedizin
wurden histologische Klassifizierungen für den Hund übernommen. Hier haben sich die Kieler Klassifikation
(1974, modifiziert 1984) und die Working Formulation vom National Cancer Institute (1982) zur Bestimmung des
Malignitätsgrads bewährt [[24]]. Monoklonale Antikörper identifizieren bei
der Immunphänotypisierung B-Zell- oder T-Zell-Lymphome [[1]]. Die Prognose
fällt bei den großzelligen T-Varianten allgemein ungünstiger aus [[4]].
Klinik
Die heterogene Klinik korrespondiert mit der Erscheinungsform [[22]]:
Merkmal multizentrischer Formen sind insbesondere vergrößerte Lymphknoten – oft sind hier ebenso Leber und
Milz betroffen. Hunde mit B-Zell-Lymphomen zeigen sich dagegen zunächst überwiegend symptomlos. Anorexie,
Gewichtsverlust, Erbrechen, Diarrhö, Polydypsie, Fieber, Aszites und Dyspnoe sind zwar nicht ausgeschlossen,
sie sind allerdings häufiger bei T-Zell-Lymphomen zu beobachten [[26]].
Diagnostik und Staging
Die Diagnose basiert zunächst auf der Feinnadelaspiration (FNA) peripherer Lymphknoten. Die histologische
Untersuchung der Probe erlaubt häufig bereits die Einordnung gemäß der Kieler Klassifikation [[22]]. Bei Unsicherheiten empfiehlt sich eine Tru-Cut-Biopsie. Die Entnahme des
Lymphknotens ist dagegen nur ausnahmsweise erforderlich. Für die immunphänotypische Untersuchung sind zudem
in Formalin fixierte Hohlnadelbiopsien erforderlich [[1], [22]].
Die Laboruntersuchung zeigt im kleinen Blutbild bei ca. 40 % der Patienten eine leichte Anämie sowie bei ca.
50 % der Fälle eine Thrombozytopenie, die selten zu einer erhöhten Blutungsneigung führt. Veränderungen im
weißen Blutbild sind unspezifisch; ca. 30–40 % der Hunde weisen eine Leukozytose (meist Granulozytose) und
10 % eine Leukopenie auf. Leukämien sind dagegen selten [[12]]. Bei
ausgeprägten Zytopenien ist eine Knochenmarkpunktion zum Ausschluss einer Knochenmarkbeteiligung ratsam. In
der klinischen Chemie wird bei ca. 10–40 % der T-Zell-Lymphome eine Hyperkalzämie beobachtet, die Ursache
für eine Polyurie und Polydypsie sein kann [[26]].
Das Staging beschreibt die Ausdehnung einer Erkrankung. Für das Lymphom des Hundes ist die klinische
Stadieneinteilung der WHO maßgeblich (▶
Tab.
[
1
]). Die
meisten Hunde werden im Erkrankungsstadium III–V vorgestellt [[27]].
Für eine umfassende Prognose müssen sämtliche Klassifikationskriterien berücksichtigt werden.
Tab. 1
Klinische Stadieneinteilung des caninen malignen Lymphoms nach WHO.
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Stadium
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betroffene Strukturen
|
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I
|
ein Lymphknoten, lymphatisches Gewebe eines Organs (außer Knochenmark)
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II
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mehrere Lymphknoten einer Region (± Tonsillen)
|
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III
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generalisierte Lymphknotenvergrößerung
|
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IV
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generalisierte Lymphknotenvergrößerung und Beteiligung von Leber oder Milz
|
|
V
|
Manifestation im Blut, Knochenmark und/oder anderen Organsystemen
|
Therapie
Lymphome reagieren in aller Regel sehr sensibel auf Chemotherapeutika. Die Remissionsraten schwanken
zwischen 65 und 90 %. Es können mediane Überlebenszeiten von 26–51 Wochen erzielt werden [[1], [2]].
Nach Abwägung von Prognose und Kosten können sowohl Monotherapien als auch kombinierte Chemotherapeutika in
Betracht kommen. Das COP-Protokoll, bestehend aus Vincristin, Cyclophosphamid und Prednisolon [[9]], ist bereits seit Langem als Chemotherapieprotokoll bekannt. Remissionsrate
und Überlebenszeit (▶
Tab.
[
2
]) konnten hierbei jedoch
erst in Kombination mit Doxorubicin verbessert werden [[8]]. Anstelle der
zunächst lebenslangen Therapie erzielen „short-time“-Protokolle über 19–25 Wochen heute ähnlich gute
Ergebnisse [[2], [9], [18]].
Tab. 2
Überlebenszeiten von Hunden mit malignem Lymphom. Vergleich verschiedener
Chemotherapieprotokolle (nach Teske 2013 [[22]]).
|
Name
|
Protokoll
|
Therapiedauer in Wochen
|
Anzahl der Hunde
|
mediane Dauer bis zum Rezidiv in Wochen
|
mediane Überlebenszeit in Wochen
|
Autoren der Studie
|
|
COP
|
VCR, CTX, Pred
|
52
|
77
|
26
|
keine Angaben
|
Cotter [[4]]
|
|
Hofheim I
|
VCR, CTX, Dox, L-Asp, Pred, Ara-C
|
initial: 30
Erhaltung bis Rezidiv
|
57
|
30
|
61
|
Kessler u. Kandel [[12]]
|
|
Utrecht
|
VCR, CTX, DOX, L-Asp, Pred
|
initial: 12
Erhaltung bis Rezidiv
|
62
|
33
|
46
|
Teske [[22]]
|
|
Madison-Wisconsin
25 Wochen
|
VCR, CTX, DOX, L-Asp, Pred
|
25
|
53
|
40
|
57
|
Garrett et al. [[9]]
|
|
Madison-Wisconsin
19 Wochen
|
VCR, CTX, DOX, L-Asp, Pred
|
19
|
30
|
25
|
39
|
Hosoya et al. [[10]]
|
|
München/Hannover
12 Wochen
|
VCR, CTX, DOX, L-Asp, Pred
|
12
|
76
|
35
|
35
|
Simon et al. [[21]]
|
|
VCR: Vincristin; CTX: Cyclophosphamid; Dox: Doxorubicin; L-Asp: L-Asparaginase; Pred:
Prednisolon; Ara-C: Cytarabin
|
Das in der Praxis zurzeit verbreitetste Protokoll ist das University-Wisconsin-Madison-Short [[11]]. Kennzeichnend ist hier u. a. in den ersten 4 Wochen die initiale Gabe von
hochdosiertem Prednisolon. Seine antiproliferative Wirkung soll den zytotoxischen Effekt der
Chemotherapeutika stärken. Antiinflammatorische und antiallergische Wirkungen sollen zudem Toxizität und
Nebenwirkungen mildern [[26]].
Bekannt ist allerdings, dass eine Therapie mit Glukokortikoiden vor der Chemotherapie die Remissionszeit bei
Hunden deutlich verkürzt [[19]]. Grund ist insbesondere die durch
Prednisolon hervorgerufene Resistenzbildung in den Tumorzellen. Steroide bewirken überdies eine
Rezeptorveränderung; die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Medikamenten nimmt also ab. Dieser Effekt
erinnert damit im Ergebnis an bestimmte Zellarten wie T-Zell-Lymphozyten, die von vornherein nur eine
geringe Sensitivität gegenüber Chemotherapeutika aufweisen [[15]].
Allgemein bildet sich eine Medikamentenresistenz über verschiedene Mechanismen. So rufen unterschiedliche
Transportproteine eine „Multidrug-Resistance“ (MDR) hervor. Bei gesunden Zellen schleust dieser
Abwehrmechanismus (lebens)bedrohliche Substanzen – z. B. Zytostatika – beschleunigt aus der Zelle aus und
vermindert so deren Wirkung [[22]].
Patienten
Berichtet wird exemplarisch über 3 mit multizentrischem Lymphom vorgestellte Rüden:
-
ein Golden Retriever, 8 Jahre, regional vergrößerte Mandibularlymphknoten, ohne Organänderung,
Labor nicht weiter auffällig
-
ein Rottweiler, 9 Jahre, generalisierte Lymphknotenänderung, Labor und Sonografie ohne weiteren
Befund
-
ein Rottweiler, 6 Jahre, generalisierte Lymphknotenvergrößerung, Splenomegalie und geringgradige,
nicht regenerative Anämie
Definition
Erstprotokoll beschreibt allgemein das Chemotherapieprotokoll, das nach Diagnosestellung
initial zum Einsatz kommt.
Induktionstherapie beschreibt bei älteren Behandlungsprotokollen mit einer Therapiedauer von
bis zu 2 Jahren die intensive Anfangsphase (kurze Therapieabstände), der sich eine lange
Erhaltungstherapie anschließt (längere Therapieabstände).
Reinduktionsprotokoll wird bei den Hunden angewandt, die zum Zeitpunkt des Rezidivs die
Chemotherapie bereits beendet haben. Hier kann eine neue Induktion mit demselben Protokoll wirksam
sein. Bei der Behandlung eines Rezidivs ist jedoch die Remissionsrate geringer und die Remissionsdauer
wesentlich kürzer als bei der Erstbehandlung.
Rescue-Therapie findet Anwendung, wenn bei dem Hund während der Induktions- oder
Reinduktionstherapie ein Rezidiv eintritt. Wirkungslos gewordene Medikamente werden hierbei
ausgetauscht. Auch hier ist die Remissionsrate geringer und die Remissionsdauer wesentlich kürzer als
bei der Erstbehandlung [[22]].
Die Zytologie der bei den 3 Patienten entnommenen FNA-Proben zeigte jeweils eine homogene Population
großer lymphoider Zellen mit basophilem Zytoplasma und prominenten Nukleoli (▶
Abb.
[
1
]). Die immunhistochemische Analyse ergab für die Proben die
Immunreaktivitiät für CD 79a – danach wiesen alle 3 Hunde ein B-Zell-Lymphom auf.
Abb. 1 Zytologisches Bild aus dem Lymphknoten eines Hundes (Feinnadelaspiration,
Haema-Schnellfärbung: 1000 ×). Große und mittelgroße lymphoide Zellen mit basophilem Zytoplasma und
prominenten Nukleoli. Diese Zellen sind größer als neutrophile Granulozyten (→).
Als Therapieprotokoll fiel die Wahl auf das Wisconsin-Madison-Short-Protokoll über 25 Wochen (▶
Tab.
[
3
]).
Tab. 3
Wisconsin-Madison-Short-Protokoll: Verzicht auf Prednisolon in der Initialtherapie.
|
Medikamente und Dosierungen
|
Woche
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1
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2
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3
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4
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6
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7
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8
|
9
|
11
|
13
|
15
|
17
|
19
|
17
|
19
|
21
|
23
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25
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Vincristin 0,7 mg/m2 KOF* i. v.
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●
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●
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●
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●
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●
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●
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L-Asparaginase 10 000 IE/m2 KOF s. c.
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●
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Cyclophosphamid 250 mg/m2 KOF p. o.
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●
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●
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●
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●
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●
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Doxorubicin 30 mg/m2 KOF i. v.
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●
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●
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●
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●
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Prednisolon 0,5–2 mg/kg p. o. in absteigender Dosis
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●
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●
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●
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●
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* m2 KOF = m2 Körperoberfläche
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In der Vergangenheit traten bei Prednisolongabe insbesondere bei den großrassigen Patienten nahezu
durchgängig die bekannten Nebenwirkungen auf – vor allem Polydypsie, Polyurie, Polyphagie, Hecheln und
Muskelatrophie.
Bei den hier beispielhaft vorgestellten 3 Patienten wurde auf die Initialtherapie mit Prednisolon
verzichtet. Die Remission, bei der sich unter anderem die palpierbaren Lymphknoten auf die subjektiv
normale Größe verkleinern, stellte sich dennoch bei 2 Hunden innerhalb der 1. Woche ein. Lediglich bei
dem 3., aber geringgradig anämischen Hund verzögerte sie sich dagegen leicht: Die Lymphknoten bildeten
sich zwar ebenso nach ca. 7 Tagen, die vergrößerte Milz jedoch erst in der 2. Woche zurück.
Nebenwirkungen
Je nach eingesetztem Medikament waren unterschiedliche, insgesamt aber moderate Nebenwirkungen zu
beobachten.
L-Asparaginase
Die Applikation blieb bei den 3 Patienten gleichermaßen unauffällig. Das Risiko prinzipiell bekannter
anaphylaktischer Reaktionen kann durch Prämedikation mit Diphenhydramin eingegrenzt werden.
Vincristin
Zwei Hunde zeigten 2–3 Tage nach Therapie mit Vincristin kurzzeitig eine Inappetenz; dem konnte mit
Maropitant oder Metoclopramid abgeholfen werden. Bei einem Hund wurde die Folgebehandlung als Reaktion
auf die aufgetretene Myelosuppression mit Leukopenie um wenige Tage verschoben. Es traten jedoch in
keinem Fall Zellzahlen < 1500/µl auf; eine begleitende Antibiotikatherapie war damit verzichtbar.
Doxorubicin
Um anaphylaktische Reaktionen auf die Doxorubicingabe zu vermeiden, wurde ca. 10 Minuten vorab ergänzend
Diphenhydramin verabreicht. Die kumulative Gesamtdosis des Doxorubicins von 240 mg/m2 KOF
wurde während der Therapie zu keinem Zeitpunkt überschritten. Außerdem erfolgte beim begleitenden
Monitoring der Kardiotoxizität vor der 1. und 4. Doxorubicingabe in der Herzsonografie eine begleitende
Messung der LVFS (linksventrikuläre Verkürzungsfraktion in %). Bei Werten der LVFS < 27 % kann
Doxorubicin herkömmlich durch Mitoxantron – ein Medikament mit ähnlicher Wirkungsweise – ersetzt werden.
Mitoxantron weist im Vergleich eine geringere Toxizität auf, ist jedoch deutlich weniger wirksam. Diese
Umstellung war jedoch bei keinem der Patienten erforderlich.
Die gastrointestinalen Symptome wurden mit Maropitant oder Metoclopramiden behandelt. Ein Hund reagierte
auf die Therapieeinheiten zunächst mit Anorexie. Wir haben daher Maropitant prophylaktisch ab dem Tag der
Medikamentengabe eingesetzt. Auftretender Durchfall konnte durch diätetische Maßnahmen kontrolliert
werden, in 2 Fällen war einmalig eine Infusionstherapie nötig. Die insbesondere von Katzen bekannte
Nephrotoxizität blieb aus. Ein Patient wies gesteigerten Haarausfall auf, ohne dass es zu einer Alopezie
kam.
Cyclophosphamid
Alle 3 Hunde vertrugen das verabreichte Cyclophosphamid gut. Nur ein Patient zeigte über 3 Tage leichten
Durchfall. Die häufig beschriebene sterile hämorrhagische Zystitis stellte sich nicht ein.
Rezidive traten nach dem 1. Therapieintervall bei allen Patienten auf, allerdings variierten die
Zeitabstände (▶
Tab.
[
4
]). Ein Hund wurde schon nach
31 Wochen mit einer generalisierten Lymphknotenschwellung vorstellig. Das längste Intervall zwischen
Behandlungsende und Rezidiv betrug 48 Wochen. Bei allen 3 Hunden stellte sich das Rezidiv jedoch erst
nach dem Induktionsprotokoll ein. Daher wurde das eingesetzte Protokoll jeweils erneut verwendet, jedoch
mit begleitender Prednisolongabe (in vorstehend skizzierter Dosierung, ▶
Tab.
[
3
]). Die Patienten sprachen darauf im Vergleich zum 1. Therapieschritt
lediglich geringfügig verzögert an, allerdings war die Remissionszeit kürzer. Rezidive stellten sich hier
schon unter der Chemotherapie ein; zur Intensivierung wurde daher Doxorubicin durch Mitoxantron
(5 mg/m2 KOF i. v.) und Cyclophosphamid durch Lomustin (70–80 mg/m2 KOF p. o.)
substituiert. Eine vollständige Remission konnte bei den Patienten dennoch nicht erneut erzielt
werden.
Tab. 4
Krankheitsverläufe der 3 Patienten.
|
Patienten
|
Dauer bis zur kompletten Remission (Tage)
|
Dauer bis zum Rezidiv (Wochen)
|
Ansprechen auf Reinduktion (Tage)
|
Dauer bis zum 2. Rezidiv (Wochen)
|
Überlebenszeit (Wochen)
|
|
Rottweiler, 6 Jahre
|
9
|
31
|
12
|
17
|
49
|
|
Rottweiler, 9 Jahre
|
7
|
43
|
9
|
24
|
69
|
|
Golden Retriever, 8 Jahre
|
4
|
48
|
6
|
24
|
75
|
Vergleich Überlebenszeiten
Im Vergleich zur medianen Überlebenszeit (35–61 Wochen, ▶
Tab.
[
2
]) initial mit Prednisolon behandelter Hunde lebten 2 unserer Patienten sogar einige Wochen
länger (möglicherweise erfassen die bekannten Studien anteilig Hunde mit T-Zell-Lymphomen).
Bemerkenswert ist jedoch, dass die Medikamente aus dem Erstprotokoll jeweils identisch im
Reinduktionsprotokoll Verwendung finden konnten – die 3 Patienten sprachen darauf in relativ kurzer Zeit
an. Als Erklärung liegt nahe, dass der Verzicht auf Prednisolon die Medikamentenresistenz mindert;
Prednisolon in der Initialtherapie herkömmlicher Protokolle fördert die Resistenz dagegen frühzeitig.
Außerdem kann Prednisolon dann besser genutzt werden, um das Reinduktionsprotokoll zu intensivieren –
allerdings wiederum nur verbunden mit den bekannten Nebenwirkungen.
Fazit
Der Verzicht auf Prednisolon im 1. Therapieschritt erscheint als Option, um die Effektivität und die
Effizienz von Chemotherapien beim multizentrischen B-Zell-Lymphomen insgesamt zu erhöhen. Hier empfehlen
sich vertiefende Untersuchungen.
