Lernziele
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Einblick in die Historie und Bedeutung des Begriffs „Asthmakontrolle“ für die Asthmabehandlung
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Erkennen von Leitlinienanspruch und praktischer Realität in der Asthmakontrolle
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Beurteilung der patientenbezogenen Perzeption der Asthmakontrolle, die sich nicht notwendigerweise mit der ärztlichen Erkrankungseinschätzung deckt
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Erkennen häufiger Gründe für eine schlechte Asthmaeinstellung
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Erlernen neuerer pharmakologischer Substanzen und deren Potenzial zur Verbesserung der Asthmatherapie mit Blick in die Zukunft einschließlich Anticholinergika und Biologika
Einleitung
Entsprechend der Anfang 2014 veröffentlichten Überarbeitung der GINA (global initiative for asthma)-Leitlinie wurden die Ziele der Asthmatherapie wie folgt definiert:
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Erreichen einer guten Symptomkontrolle und damit Vermeidung einer erkrankungsbedingten Einschränkung der Aktivitäten im alltäglichen Leben. Der Fokus auf eine gute Symptomenkontrolle rückte in GINA das erste Mal 2006 in den Mittelpunkt der Erfolgsbewertung des Asthmamanagements und wurde konsequenterweise auch in Deutschland übernommen [1]. Folgende Erfolgskriterien werden dabei bewertet: Symptome tagsüber > 2×/Woche, nächtliches asthmabedingtes Erwachen, Notwendigkeit, ein rasch-wirksames β2-Mimetikum > 2×/Woche einnehmen zu müssen, und asthmabedingte Einschränkung der körperlichen Aktivität. Wenn keiner dieser Parameter zutrifft, ist das Asthma gut kontrolliert. Bei 1 – 2 Parametern ist das Asthma teilweise und bei mehreren Parametern und Asthmaanfällen ist es unkontrolliert [2].
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Risikoreduktion zukünftiger Asthmaanfälle, Vermeidung einer fixierten Atemwegsobstruktion und Reduktion bzw. Vermeidung unerwünschter Medikamentennebenwirkungen [2].
Behandlungsziele mit dem Patienten festlegen
Diese Ziele sollen aber mit den Erwartungen des Patienten abgestimmt sein. Zur Erreichung dieser Ziele bzw. der Kontrolle derselben stehen verschiedene Kontrollmechanismen bzw. diagnostische Möglichkeiten zur Verfügung, wie z. B. eine gute Arzt-Patientenbeziehung, Erfassung der Exazerbationen und deren Schwere, der Patientenzufriedenheit, seiner Symptome und persönlichen Eindrücke bzw. Präferenzen, Kontrolle der Lungenfunktion und der Inhalertechnik. Überprüft wird der Erfolg der pharmakologischen und nicht-pharmakologischen Therapiebemühungen, die entsprechend eskaliert oder deeskaliert werden müssen. Ziel ist dabei nicht notwendigerweise eine 100 %ig vollständige Asthmakontrolle, sondern eine gute Kontrolle und damit ein vom behandelnden Arzt und seinem Patienten akzeptiertes vorab gemeinsam definiertes Therapieergebnis.
Ängste des Patienten minimieren, auf seine Erwartungen eingehen, ein patienten- und erkrankungsgerechtes Monitoring, Schulungen, Erarbeitung eines Notfallplans und eine abgestimmte Pharmakotherapie helfen, Lebensqualität, Patienten-Compliance und Asthmakontrolle zu verbessern und Arbeits-/Schulfehltage zu vermeiden.
Angesichts der vielen verfügbaren nationalen und internationalen Asthmatherapieleitlinien, den vielen Therapiestudien und Studien, wie die Patienten am besten geführt werden können, unseren umfangreichen pathophysiologischen und zellbiologischen Kenntnissen sowie den guten uns zur Verfügung stehenden Medikamenten, mag man meinen, dass in diesem Sinne bei fast allen Patienten eine gute oder sogar vollständige Asthmakontrolle erzielbar ist. Diese Literaturübersicht zeigt jedoch, dass diese vordergründig offensichtliche Logik in der Praxis nur selten zutrifft und gibt einen pharmakologischen Lösungsansatz mit Blick in die unmittelbare und mittelbare Zukunft.
Epidemiologie
Wie Recherchen des von der Deutschen Lungenstiftung und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin herausgegebenen Weißbuch Lunge 2014 ergaben, beträgt die 12-Monats-Prävalenz des Asthmas in Deutschland zwischen 1,8 % und 6,3 % sowie die Lebenszeitprävalenz zwischen 6,1 % und 8,8 % [3]. Die Prävalenzzahlen der Frauen liegen dabei etwas über denen der Männer. Zudem stiegen nach den Untersuchungen des Robert-Koch-Instituts die Lebensprävalenzzahlen in den Jahren 2003 bis 2009 bei den Frauen auf 10 % (+ 4 %) und den Männern auf 8 % (+ 2,8 %) an [4]. Es ist aber zu erwarten, dass die Erkrankungszahlen bis zu Mitte dieses Jahrhunderts abflachen und dass sich die bevölkerungsbezogene Rate auf dem heutigen Niveau stabilisieren wird. Angesichts der Häufigkeit ist das Versterberisiko gering und steht im direkten Zusammenhang mit der Therapiegüte bzw. konkret mit der Verschreibung und dem Verbrauch inhalativer Kortikosteroide (ICS) [5]. 2011 verstarben am Asthma in Deutschland 655 Frauen und 460 Männer. Seit 2005 ist die Anzahl der Asthmatoten um ca. 30 % gesunken und beträgt nach Angaben des statistischen Bundesamtes (Todesursachenstatistik, www.destatis.de) gegenwärtig für die Krankheiten des Atmungssystems (ICD: J00-J99) 1,9 %.
Management in der Praxis, Schein und Wirklichkeit
Management in der Praxis, Schein und Wirklichkeit
Die guten epidemiologischen Daten dürfen aber nicht darüber hinwegtäuschen, dass die Volkskrankheit Asthma per se nicht immer als optimal therapiert eingestuft werden kann und dass es bei detaillierter Betrachtung, und gemessen an den GINA-Therapiezielen, große Qualitätsunterschiede und Lücken gibt.
Prinzip der Asthmakontrolle für die Therapie
Die Bedeutung einer guten Asthmakontrolle wurde in der GOAL-Studie (gaining optimal asthma control) untersucht, die zu einem Abwenden von der ausschließlich auf die Lungenfunktion bezogenen Therapiesteuerung führte und damit andere von GINA schon in den Jahren zuvor definierte Zielkriterien in die Therapieentscheidung integrierte. GOAL fand, dass trotz hohen Fluticason- und Salmeterol-Dosen nie alle Patienten vollständig kontrolliert werden konnten und dass der Anteil der nicht vollständig Kontrollierten mit zunehmender, vorheriger ICS-Therapienotwendigkeit steigt [6]
[7]. Gut kontrolliert waren trotz einer hoch dosierten Fluticason/Salmeterolgabe im besten Fall ca. 80 % (keine ICS-Vortherapie) bis ca. 60 % (vorher bis 1000 mg Beclomethasonäquivalent ICS), vollständig kontrolliert waren nur ca. 50 % bzw. bis 30 %. Diese wichtige Studie zeigt, wie schwierig es ist, trotz einer optimierten Asthmatherapie in einer kontrollierten Studie die strengen Kriterien einer dauerhaften Symptomfreiheit, normalen Lungenfunktion und Exazerbationsfreiheit zu erzielen. Man darf zudem annehmen, dass die Situation außerhalb von Studien im Praxisalltag, in dem die bei Asthmapatienten mangelnde Therapieadhärenz zu berücksichtigen ist, mit Sicherheit ungünstiger als besser zu bewerten ist [8]. Die Ergebnisse in den Budesonid/Formoterol (Bud/Form)-Studien waren ähnlich. Es konnte dort auch mit dem Konzept der Bud/Form-Dauer- und zusätzlicher Bedarfstherapie eine vollständige Asthmakontrolle von ca. 75 % erzielt werden [9]. Ungeachtet der Medikamenten- bzw. Inhalerwahl verbesserte sich aber die Kontrolle im Vergleich zum Studienbeginn und der mono-ICS-Therapie. Zudem bestand ein klarer Zusammenhang zwischen der Kontrollgüte und dem Exazerbationsrisiko, das bei schlechter Asthmakontrolle signifikant ansteigt. Eine gute Asthmakontrolle ist somit mit einer guten Langzeitprognose verknüpft und umgekehrt [10].
Die Asthma-Lebenszeitprävalenz beträgt zwischen 6,1 % und 8,8 %. Das Erreichen einer guten Asthmakontrolle ist u. a. abhängig von einer angemessenen Medikation, der Motivation und Therapieadhärenz der Patienten. Je besser die Asthmakontrolle, desto besser die Prognose und umgekehrt.
Unterschiedliche subjektive Asthma-Wahrnehmung vs. der objektiven Situation
Die 2009 an 2500 Patienten und 309 Ärzten (Allergologen, Pneumologen, Internisten und Hausärzte) in den USA durchgeführte Telefoninterview-Studie, der Asthma Insight and Management Survey, zeigte, dass 71 % aller Patienten ihr Asthma vollständig oder gut kontrolliert empfanden. Dessen ungeachtet beschrieben aber 29 % aller Patienten trotz ihrer gefühlten vollständigen Kontrolle immer noch Asthmasymptome. Dies liegt zum Teil an dem niedrigen Erwartungsgrad von Ärzten und Patienten an die Therapie, denn eine gute Asthmakontrolle wurde selbst dann angenommen, auch wenn die Patienten 3×/Woche ihr Notfall-Dosieraerosol (SABA) nehmen mussten (46 %), eine ambulante Notfallvorstellung bis 2×/Jahr erfolgte (67 %) oder eine Krankenhausvorstellung 1×/Jahr notwendig war (60 %) [11]. Während die Patienten angaben, zu 40 % gut und zu 31 % vollständig eingestellt zu sein, waren in Wirklichkeit leitliniengerecht nur 29 % gut und vollständig und der Rest nicht oder nur partiell kontrolliert [12]
[13]
[14].
80 % aller Patienten besuchten ihren Arzt mindestens 1×/Jahr, wobei nur ein kleiner Teil von einem Pneumologen gesehen wurde und der Rest durch den Hausarzt, Kinderarzt, Allergologen und andere. Leider sahen dabei nur 26 % aller Patienten mit einem unkontrollierten Asthma einen Pneumologen oder Allergologen, der dann auch fast immer einen Lungenfunktionstest durchführte (jedoch nur bei ca. 50 % oder weniger bei allen anderen Ärzten) [11].
Patienten-Interviewstudien zur Asthmaeinstellung
Patienten-Interviewstudien zur Asthmaeinstellung
Während schon in Studien bei vielen Patienten keine gute Asthmakontrolle zu erzielen war, stellt sich die Frage nach der real-live-Situation. In der AIRE-Studie (asthma insights and reality in Europe) wurden zum ersten Mal europaweit Asthmapatienten (n = 2803) nach ihren Symptomen befragt [15]. 46 % der mittels eines strukturierten Fragebogens fernmündlich befragten Patienten gaben an, trotz Therapie tagsüber an Asthmasymptomen zu leiden, 30 % litten mindestens einmal pro Woche an asthmabedingten Schlafstörungen, 25 % sahen innerhalb der letzten 12 Monate wegen eines Asthmaanfalls ungeplant ihren Arzt oder mussten notfallmäßig im Krankenhaus betreut werden, und 7 % verbrachten dort mindestens eine Nacht. In dieser Studie gaben lediglich 5,3 % der befragten Patienten an, alle GINA-Kriterien einer vollständigen Asthmakontrolle zu erfüllen. In Ergänzung zur AIRE-Studie publizierten Vermeire et al. in den gleichen europäischen Ländern zusätzliche Ergebnisse, die denen von AIRE sehr ähnelten: Über Asthma-bedingte Fehltage in der Schule berichteten 52,7 % der Kinder und über Arbeitsunfähigkeitstage bei den Erwachsenen 27,6 % [16]. Ähnliche Daten wurden in der AIRIAP-Studie (asthma insights and reality in Asia-Pacific) an 2323 erwachsenen Patienten sowie 884 Kindern im asiatischen Raum erhoben. Danach gaben 51,4 % während des Tages Symptome an, 44,3 % wachten deswegen nachts während des vorhergehenden Monats auf, und 44,7 % fühlten sich in ihren täglichen Aktivitäten eingeschränkt. Viele Patienten waren deswegen in den vorhergehenden 12 Monaten krankgeschrieben und konnten deswegen nicht zur Arbeit (26,5 %) bzw. zur Schule (36,5 %) gehen. 43 % aller Befragten mussten im vorhergehenden Jahr wegen eines Asthmaanfalls in einer Notfalleinrichtung behandelt werden [17]
[18].
Patienten schätzen ihr Asthma häufig besser ein und berichten erst bei näherem Nachfragen über bestehende Symptome. Die Gründe sind vielfältig. Eine kritische Anamneseerhebung und die Erhebung objektiver diagnostischer Befunde sind die einzigen Lösungsansätze.
In der in 11 Ländern weltweit telefonisch durchgeführten Arzt-Patienten-Interviewstudie wurden ca. ⅓ der Patienten mit ICS (mono) und der Rest mit einer ICS/LABA (langwirksames β2-Mimetikum)-Kombination behandelt. Ungeachtet dieser als Dauertherapie verschriebenen Medikation erwähnten 74 % eine täglich notwendige Inhalation mit ihrem Notfallspray (kurzwirksames β2-Mimetikum), und 51 % berichteten über einen wegen eines Asthmaanfalls notwendigen Krankenhausbesuch während der letzten 12 Monate. In diesem Zeitraum subsummierten sich im Mittel aller Befragten 3,1 Notfallvorstellungen beim Hausarzt oder im Krankenhaus [19].
Eine 2009 in deutschen Praxen durchgeführte epidemiologische Studie bestätigte, dass mit zunehmendem Asthmaschweregrad die Güte der Asthmakontrolle sinkt. 80 % aller Patienten mit einer leichten Erkrankungsform waren hierbei kontrolliert, während es bei den schwergradig Kranken lediglich ein gutes Viertel waren ([Abb. 1]) [20].
Abb. 1 Die Güte der Asthmakontrolle sinkt mit steigendem Erkrankungsschweregrad. Datenerhebung aus Arztpraxen in Deutschland 2009 [3]
[20].
Gründe für die schlechte Asthmakontrolle
Gründe für die schlechte Asthmakontrolle
Es gibt sehr viele Gründe für eine schlechte Asthmakontrolle. Hier werden einige wichtige genannt:
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Schlechte Patientenmitarbeit: Die Güte der Asthmakontrolle ist in hohem Maße von der Qualität der Patientenmitarbeit abhängig. Patienten sind nur dann gut einstellbar, wenn sie die Medikamente in der verschriebenen Art und Weise auch einnehmen. Studien aus den 90er Jahre belegen allerdings, dass weniger als 50 % aller Asthmapatienten ihre Medikamente tatsächlich auch wie verordnet einnehmen. Die Gründe für eine schlechte Patientenmitarbeit sind mannigfaltig und gehen von persönlichen Aspekten seitens des Patienten aus inkl. dem Raucherstatus, Übergewicht, Sozialstatus u. a. m., Anwendungsfehlern bei der Verwendung des Inhalers, schlechter Arzt-Patientenbeziehung bis zu einer individuell unzureichenden Patientenführung und Managementaspekten, die den betreuenden Arzt betreffen [21]
[22]
[23]
[24].
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Subjektive Fehleinschätzung: Asthmasymptome, insbesondere das Empfinden und die Bewertung von Atemnot, werden intraindividuell von den Betroffenen unterschiedlich bewertet [25]. Obwohl Patienten über schwere persistierende Asthmasymptome berichteten, waren sowohl Kinder als auch Erwachsene mit ihrer Erkrankungseinstellung zufrieden. Insbesondere bei Befragten aus Deutschland, Frankreich und Italien ergaben sich die größten Diskrepanzen. Über 75 % der Kinder und ca. 50 % der Erwachsenen mit schweren Symptomen und Fehlzeiten in Schule sowie am Arbeitsplatz bewerteten ihre Therapieeinstellung als gut oder vollständig kontrolliert [16]. In der in 11 Ländern durchgeführten INSPIRE-Interview-basierten Studie gaben 88 % der befragten Asthmapatienten an, dass sie ihr Asthma auch bei einer Verschlechterung gut selbst behandeln könnten, wobei ihr Fokus auf der sofortigen Symptomverbesserung und weniger in der Güte des Langzeitmanagements lag. 54 % waren besorgt, dass zu viele Medikamente eher schaden als ihrer Erkrankung nützen würden. Auch hier fiel auf, dass diejenigen, deren Asthma nach dem ACQ (asthma control questionnaire) schlecht kontrolliert war, dessen ungeachtet sich selbst zu 55 % als „relativ gut“ eingestellt einschätzten [19].
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Unzureichende Patientenführung/-kontrolle, ärztliche Fehleinschätzung: Eine europäische 7-Länderstudie fand, dass die Patienten sehr unterschiedlich kontrolliert wurden. Lungenfunktionstests wurden mindestens einmal im Jahr in England bei nur 13,5 % aller asthmatischen Kinder und auch bei den Erwachsenen noch lange nicht bei allen durchgeführt (68,8 % in Deutschland als der beste Wert in dieser Befragung). 49,5 % bis 73,0 % (je nach Land) aller erwachsenen Asthmapatienten und 38,4 % – 70,6 % aller Kinder hatten Follow-up-Visiten bei ihrem Haus- oder Lungenfacharzt. Alle anderen stellten sich nur bei medizinischen Problemen und damit möglicherweise zu spät ärztlich vor [16]. Diesbezüglich ist eine Studie interessant, in der die 683 „consultant members“ der British Thoracic Society in schriftlicher Form zu ihrem Verhalten in Bezug auf vier klinische Szenarien befragt wurden. Ca. 50 % dieser Pneumologen antworteten auf diese Befragung. Die Ergebnisse zum weiteren diagnostischen und therapeutischen Vorgehen beim schweren Asthma waren sehr divergent und z. T. auch verwunderlich. Zwar empfahlen über 90 % der Pneumologen die Führung eines Peak-Flow-Protokolls und die Durchführung einer Spirometrie, interessanterweise aber auch eine Knochendichtemessung bzw. die Bestimmung des Serum-Aspergillustiters und des Theophyllinserumspiegels (letztere bei ca. 85 % aller Befragten). Als häufigste Fehldiagnose ergab sich bei den Befragten eine fälschlicherweise angenommene psychiatrische Erkrankung. Andererseits suchen in England die in schwerem Asthma spezialisierten ärztlichen Kollegen gegenüber auf anderen Gebieten fokussierten Pneumologen häufiger den Kontakt zum Psychiater, Psychologen und Sozialarbeiter (47,6 % vs. 13,0 %). Die gleiche Untersuchung deckte aber auch auf, dass es häufig schwierig ist, ein solches interdisziplinäres Krankheitskonzept in praxi umzusetzen [26].
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Unzureichende Arzt- und Patientenbeziehung: In einer amerikanischen Telefonbefragung von Patienten und den sie behandelnden Ärzten gaben 82 % aller Patienten an, den ärztlichen Ratschlag immer oder fast immer zu befolgen. Aber nur 46 % der Patienten wurden bei jeder Arztvisite gefragt, ob es zuvor zu einer Verschlechterung der Erkrankung gekommen sei [11]. Nur 59 % aller Ärzte informierten nach eigenen Angaben ihre Patienten über den aktuellen Asthmaschweregrad (61 % aller Pneumologen, 60 % aller Allergologen, 50 % aller Hausärzte).
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Nicht-leitliniengerechte Therapie: Zwischen den europäischen Ländern gibt es offenbar große Ungleichheiten zwischen dem Verhältnis einer ICS-Therapie vs. der Einnahme von LABA, die am größten in Italien und Frankreich waren. Dort wurde ICS weniger häufig eingenommen als LABA. Obwohl nach den Interviewergebnissen in die Gruppe mit einem schwer-persistierenden Asthma eingeteilt, wurden nach eigenen Angaben Kinder nur zu 14,3 % (Niederlande) bis 83,3 % (Schweden) und Erwachsene 7,9 % (Frankreich und Italien) bis 48,9 % (Schweden) regelmäßig mit ICS behandelt [16]. In einer amerikanischen Internet-basierten Umfrage an 1812 Patienten zeigt sich, dass 45 % kontrolliert und 55 % nicht kontrolliert waren. Letztere wurden weniger häufig mit einer ICS/LABA-Kombination therapiert als Erstere (48 % vs. 60 %) und mussten sich wegen akuten Verschlechterungen häufiger ärztlich bzw. sogar notärztlich vorstellen. Die Schlussfolgerung dieser und anderer Untersuchungen zur Verbesserung des Asthmamanagements war konsequenterweise, dass Patienten mit einem mittelschweren bis schweren Asthma besser leitliniengerecht therapiert und medizinisch geführt bzw. überwacht werden müssen, da die schlechte Klinik mit der schlechten Therapie korreliert [27]
[28]
[29]
[30]. In der COICE-Studie (comprehensive survey of healthcare professionals and asthma patients offering insight on current treatment gabs and emerging device options) gab ca. die Hälfte aller befragten Asthmapatienten an, keine ICS-Medikation einzunehmen. Von diesen hatten aber 79 % eine persistierende Erkrankungsform und nur 14 % waren vollständig kontrolliert [11]
[12]
[14]. Die unvollständige Asthmakontrolle war mit vermehrten Asthmaexazerbationen oder Notfallvisiten assoziiert.
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Schwere der Erkrankung: Die Güte der Asthmakontrolle sinkt mit zunehmender Erkrankungsschwere. Hier gibt es einen Bedarf an neuen Pharmaka, die über die bisher verfügbaren antientzündlichen Medikamente (Kortikosteroide, Leukotrieninhibition, anti-IgE Antikörper) und β2-Mimetika (lang- und kurzwirkend) hinausgehen [31]. Dieser Aspekt wird hier im Weiteren diskutiert.
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Abhängigkeit der Güte des Patientenmanagements von dem jeweiligen Gesundheitssystem: In manchen Ländern, wie z. B. dem NHS (National Health System) in England, erfolgt die fachärztliche so auch spezifische pneumologische Versorgung in Krankenhäusern oder speziellen zentralisierten Gesundheitszentren, wohin die Patienten erst vom Hausarzt (general practitioner) überwiesen bzw. transferiert werden müssen. In anderen Ländern sind Teile der Bevölkerung oder die als Risikogruppe bekannten ärmeren Bevölkerungsschichten gar nicht oder unzureichend krankenversichert (z. B. USA).
Die Gründe für eine schlechte Asthmakontrolle sind vielfältig: schlechte Patientenmitarbeit, Fehleinschätzung der Erkrankung und unrealistische Erwartungshaltung seitens des Patienten, unzureichende Therapie und Therapiekontrolle sowie gesundheitspolitische Gründe.
Blick in die Zukunft, neue Asthmamedikamente mit dem Potenzial, die Asthmakontrolle zu verbessern
Blick in die Zukunft, neue Asthmamedikamente mit dem Potenzial, die Asthmakontrolle zu verbessern
Im Gegensatz zur COPD gibt es bis dato weniger Neuzulassungen zur Therapie des Asthmas. Dies ändert sich aber aktuell, was angesichts der oben besprochenen Lücken in der Asthmaeinstellung als eine segensreiche Entwicklung anzusehen ist. Es sind nicht nur Neuentwicklungen bekannter Substanzgruppen oder Neuzulassung von ursprünglich nur in der COPD verwendeten Medikamenten von Interesse, sondern ganz neue Entwicklungen und Therapieprinzipien erwähnenswert. Diese werden zu einer weiteren Differenzierung der Therapiemöglichkeiten führen, was andererseits aber auch eine bessere Differenzierung der verschiedenen Asthmaphänotypen erfordert ([Abb. 2]). Insbesondere die neuen Biologika, deren Wirkprinzip auf der spezifischen Hemmung von Entzündungsmediatoren (z. B. Zytokinen) beruht, erfordern die Bestimmung dieser dann zu hemmenden Mediatoren, wie es schon bei Omalizumab bekannt ist, das nur beim schweren allergischen Asthma mit Erhöhung des Serum-IgE-Spiegels bekannt ist.
Abb. 2 Asthma und die Erkrankung beeinflussende Faktoren mit den sich schon auf dem Markt befindlichen oder zukünftig möglichen Therapieoptionen/-entwicklungen. TNFα = Tumornekrosefaktor alpha, LABA = langwirksame β2-Agonisten, LAMA = langwirksame Anticholinergika, SABA = kurzwirksame β2-Mimetika, anti-IL (Antileukotrien), CXCR (CX Chemokinrezeptor), R = Rezeptor.
Tiotropium
Tiotropiumbromid ist ein 24 h-wirksamer Muskarin-(M)-Antagonist, der selektiv schnell vom M2-, aber langsam vom M3-Rezeptor dissoziiert, was zu einer langanhaltenden Bronchodilatation führt. Es ist für die Therapie der COPD zugelassen und führt dort zu einer Reihe von bedeutsamen klinischen Effekten einschließlich der Verbesserung der Lungenfunktion, der Lebensqualität, Senkung des Dyspnoeempfindens und der Exazerbationsrate bzw. der Zeit bis zum Erreichen der nächsten COPD-Exazerbation. Bezüglich letzterem ist es langwirksamen β2-Mimetika überlegen. Tiotropium hat zudem ein gutes Sicherheitsprofil [32]
[33]
[34]
[35]. In vitro besitzt Tiotropium antientzündliche Effekte, indem es u. a. die Chemotaxis von Granulozyten, die Acetylcholin-vermittelte Mediatorfreisetzung und die Fibroblasten- und Myofibroblastenproliferation hemmt [35]
[35]
[36]
[37]
[38]
[39]. Zudem senkt es die Capsaicin-induzierte Hustenreflexsensitivität [40]
[41]. Unser Wissen ist durch das umfangreiche Tiotropium-Studienpaket ausgesprochen umfassend. Während das kurzwirksame Anticholinergikum Ipratropium schon über 20 Jahre zur Therapie beim Asthma verfügbar ist, wurde Tiotropium 2014 zur Asthmatherapie als add-on mit einer LABA/ICS-Kombination zugelassen.
Befekadu et al. führten aktuell eine systematische Literaturrecherche zur Effektivität von Tiotropium beim Asthma durch. In den bewerteten 5 randomisierten, doppelverblindeten Placebo-kontrollierten Studien wurde Tiotropium, ungeachtet einer zusätzlichen Therapie mit einem LABA oder einem ICS, eine zusätzliche für die Patienten mit einem mittelschweren bis schweren Asthma bedeutsame Wirkung attestiert [42]. Die kürzeste Studie war auf 4 Wochen, die längste auf 48 Wochen terminiert:
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Mittelschwerkranke Asthmapatienten: Tiotropium (2 × 2,5 µg via Respimat®) plus ICS (400 µg – 1000 µg) im Vergleich zu Salmeterol (2 × 25 µg) plus ICS zeigte bei mittelschwerkranken Patienten mit einem B16-Arg/Arg-Phänotyp eine Wirkungsäquivalenz in der Verbesserung der wöchentlichen Peak-Flowveränderung (Primärparameter), der FEV1 und der Menge an Notfallmedikation. Unterschiede in der Häufigkeit unerwünschter Nebenwirkungen zeigten die drei Therapiegruppen nicht [43].
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Schwerkranke bzw. nicht-kontrollierte Asthmapatienten: Tiotropium in Kombination mit Fluticason (500 µg/Tag) und Salmeterol (100 µg/Tag) im Vergleich zu Salmeterol plus Fluticason erbrachte bei den schwerkranken Asthmapatienten mit einer Ausgangs-FEV1 von < 65 % vom Sollwert eine Verbesserung der morgendlichen Peak-Flows (Salmeterol/Fluticason + 41,5 l/Min., Tiotropium/Salmeterol/Fluticason + 55,3 l/Min, beide p < 0,01 gegenüber Placebo/Fluticason) und der FEV1 (Vergleich mit Placebo/Fluticason + 0,17 l, p < 0,05). Salmeterol/Fluticason führte gegenüber Placebo/Fluticason dagegen nicht zu einer signifikanten Verbesserung [44]. Bei unkontrolliertem schweren Asthma erbrachte die zusätzliche Gabe von Tiotropium (5 µg oder 10 µg pro Tag via Respimat®) zu einer schon bestehenden LABA/ICS-Therapie gegenüber der LABA/ICS + Placebobehandlung) eine FEV1-Verbesserung von 86 ml respektive 113 ml. Ferner verbesserten sich weitere Lungenfunktionsparameter wie die forcierte Vitalkapazität (FVC) und der Peak-Flow [45]. In einer anderen bei einem ähnlichen Krankengut und ebenfalls als add-on Therapie zur LABA-ICS-Therapie durchgeführten 48-Wochen-Doppelstudie senkte Tiotropium im LABA/ICS-Vergleich die Exazerbationsrate um 21 % und verlängerte die Zeit bis zur ersten Exazerbation um 56 Tage (p = 0,03). Zudem verbesserte sich die Lungenfunktion (p < 0,001) [46].
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Bei einem unter einer Budesonidtherapie von 2 × 160 µg schlecht kontrollierten Asthma verbesserte zusätzlich verabreichtes Tiotropium (18 µg via Handihaler®) ebenso gut die FEV1, den Peak-Flow und den Symptomenscore wie die zweimal tägliche Salmeterolgabe [47]. Beide Kombinationstherapien waren aber effektiver als die Verdoppelung der ICS-Dosis, ein Phänomen, das vor allem seit der FACET-Studie bekannt ist [48].
Obwohl die Studienlage beim Asthma im Vergleich zur COPD noch übersichtlich ist, lässt sie jedoch durch die hohe Studienqualität den Schluss zu, dass Tiotropium in Kombination mit einem ICS die Therapieoptionen der Asthmabehandlung bereichert. In klinischen Studien verbesserte Tiotropium die Asthmakontrolle unabhängig von der Asthmaschwere. Im Tipple-Ansatz (Tiotropium/ICS/LABA) verbessert es beim schweren trotz einer ICS/LABA-Therapie unkontrollierten Asthma die Güte der Asthmakontrolle, da es eine zusätzliche Effektivität besitzt gegenüber der alleinigen ICS/LABA-Kombination. Tiotropium war in einer Studie als Ergänzung zur bestehenden ICS-Therapie effektiver als eine alleinige Verdoppelung der ICS-Dosis [48].
ICS und Tiotropium ist eine Alternative zur ICS/LABA-Kombination und effektiver als eine alleinige ICS-Dosisverdopplung bei nicht kontrolliertem Asthma.
Neuere ICS/LABA-Kombinationen
Neben diversen neuen Fix-Kombinationen, bestehend aus einem schon in der Einzeltherapie zugelassenen LABA oder einem ICS, wurde 2014 die Neuentwicklung Vilanterol/Fluticasonfuroat im Ellipta®-Inhaler sowohl zur Therapie des Asthmas als auch der COPD zugelassen [49]
[50]. Für das Asthma stehen zwei Dosen (92 µg Fluticasonfuroat/22 µg Vilanterol und 184 µg/22 µg), für die COPD nur die niedrige Dosierung zur Verfügung.
Die Zulassung für die Asthmatherapie beruht auf drei Phase-III-Studien mit insgesamt über 3200 Patienten [51]
[52]
[53]
[54]. In zweien wurden beide Fix-Kombinationsstärken mit Fluticasonfuroat (184 µg/Tag 1 ×/Tag in der Monotherapie), Fluticasonpropionat (500 µg 2 ×/Tag in der Monotherapie) und Placebo verglichen. Primärer Endpunkt war im Gruppenvergleich die FEV1-Veränderung. Nach 12 Therapiewochen führte die niedrigere Dosierung im Vergleich zum alleinigen Fluticasonfuroat zu einer FEV1-Verbesserung von 36 ml und im Vergleich zur Placebogruppe von 172 ml. Die Rate an schweren Asthmaanfällen lag in der niedrigen Fix-Kombinationsdosis im Vergleich zur Fluticasonfuroat-Monotherapie um 25 Prozent niedriger. In der höheren Dosis verbesserte sich nach 24 Wochen die FEV1 um 193 ml (vs. Fluticasonfuroat) beziehungsweise um 210 ml (vs. Fluticasonpropionat) [51]
[52]
[54]
[55]. Im Vergleich zum Salmeterol/Fluticason (2 ×/Tag) war Vilanterol/Fluticasonfuroat (1 ×/Tag) wirkungsäquivalent [54]. Klinisch sind sowohl die Einmalgabe abends oder morgens gleich wirksam [53]. Von COPD-Studien ist als wesentliche unerwünschte Nebenwirkung die dosisabhängige Pneumonieinzidenz erwähnenswert, weswegen für die COPD nur die niedrige Dosierung zugelassen wurde [56]
[57].
Biologika
Die immunologischen Vorgänge beim allergischen oder endogenen Asthma sind heute recht gut auch im Detail verstanden. Hieraus entwickelten sich diverse Möglichkeiten zielgerichtet mittels Pharmaka ganz verschiedene Entzündungsvorgänge und -wege zu inhibieren ([Abb. 3]). Neben dem IgE und den Eosinophilen gibt es viele andere Entzündungswege (z. B. Interleukine, Lymphokine, Tumor-Nekrose-Faktor, Interferone), deren Hemmung zielgerichtete Auswirkungen auf Lymphozyten, Mastzellen, Epithel- und Muskelzellen der Atemwege hat und damit eine therapeutische Wirkung für immunologische Erkrankungen einschließlich des Asthmas verspricht. Da für das Asthma schon sehr effektive und kostengünstige Substanzen existieren, werden für die in der Entwicklung aufwendigen und daher auch teuren Biologika nur Patienten in Frage kommen:
Abb. 3 Die Festlegung des Phänotyps beim Asthma macht nur Sinn, wenn sich hieraus auch eine therapeutische Konsequenz ergibt. Dies betrifft insbesondere das schwere Asthma (modifizierte GINA-Empfehlung [2]). LTRAs = Leukotrien-modifizierende Substanzen (wobei in Deutschland allerdings nur Montelukast zugelassen ist), TLR: Toll-like Rezeptor.
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deren Phänotyp für den Einsatz dieser zielgerichteten Inhibitoren passt. Bekanntestes Beispiel hierfür ist der IgE-Antikörper Omalizumab, das nur bei Asthmapatienten mit einer perennialen Allergie, einer schweren und mit ICS/LABA nicht adäquat kontrollierbaren Erkrankungsform und einem erhöhten Serum-IgE-Spiegel zugelassen ist.
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Es werden Biologika für Asthmaformen und Schweregrade vorbehalten sein, die mit den verfügbaren Standardsubstanzen (einschließlich Tiotropium) nicht ausreichend kontrolliert einstellbar sind. [Tab. 1] gibt eine Übersicht über die zurzeit in klinischen Studien untersuchten Biologicals.
Tab. 1
Die als „Biologika“ bezeichneten Substanzen hemmen zielgerichtet Entzündungsprozesse. Die Tabelle zeigt Substanzen (überwiegend Antikörper), die sich in der klinischen Prüfung befinden bzw. befanden [75]. ACQ = Asthma Control Questionnaire, DP1 = D-Prostanoid, FDA = Food and Drug Administration, FENO = exhaliertes Stickstoffmonoxid, FEV1 = Ein-Sekundenkapazität, ICS = inhalatives Kortikosteroid, IL = Interleukin, TLR = Toll-like Rezeptor, TNFα = Tumornekrose-Faktor alpha.
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Target
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Drug
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Maker
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Effect/notes
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Development
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IL-4
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pascolizumab
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GlaxoSmithKline
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no significant clinical efficacy; multiple poor side effects – development halted
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phase II; discontinued
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IL-4 /IL-13
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pitrakinra (Aerovant)
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Aerovance
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decrease in FEV1 after allergen challenge
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phase II
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IL-4Rα
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altrakincept (Nuvance)
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Immunex-Amgen
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conflicting data; early trials showed improvements in FEV1, which later trials refuted
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phase II
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IL-4Rα
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AMG-317
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Amgen
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results pending
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phase II
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IL-4Rα
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dupilumab
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Regeneron
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fewer asthma exacerbations during ICS withdraw; improved FEV1; more data needed
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phase II
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IL-13
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lebrikizumab
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Genentech
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conflicting data; early reports of FEV1 improvements in patients with high-periostin phenotype; musculoskeletal effects reported
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phase II
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IL-13
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tralokinumab
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AstraZeneca
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FEV1 improvements; decreased airway eosinophilia
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phase I/II
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IL-13
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anrukinzumab
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Wyeth
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improves late-phase allergen-induced asthma
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phase II
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IL-5
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mepolizumab (Bosatria)
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GlaxoSmithKline
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decreased asthma exacerbations; improved ACQ score in patients with high eosinophil levels
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phase III
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IL-5
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reslizumab (Cinquil)
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Teva
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decreased sputum eosinophils and improved FEV1; nasopharyngitis and pharyngolaryngeal pain reported
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phase II/III
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IL-5Rα
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benralizumab
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MedImmune
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decreased peripheral blood eosinophils; more data needed
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phase II
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TNF-α receptor
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etanercept (Enbrel)
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Immunex-Amgen
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conflicting data
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phase II
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TNF-α
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infliximab (Remicade)
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Janssen Biotech
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decreased asthma exacerbations
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phase II
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TNF-α
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golimumab (Simponi)
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Janssen Biotech
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increased infections and malignancies; trial terminated early phase II
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discontinued
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DP1 /CRTh2 receptors
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AMG-853
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Amgen
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ineffective as add-on therapy to ICS
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phase I
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CRTh2 receptor
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OC000459
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Oxagen
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improvement in FEV1 and symptom scores for patients with moderate asthma
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phase I
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CRTh2 receptor
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ARRY-502
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Array
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results pending
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phase II
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CRTh2 receptor
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QAW039
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Novartis
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results pending
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phase II
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TLR-9
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QbG10
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Cytos
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decrease in peripheral blood eosinophils and improvement in ACQ score; no change in FEV1 and FENO; some injection site reactions
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phase II
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TLR-7
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imiquimod
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Medicis
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no clinical trial data
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preclinical
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Die beste Datenlage gibt es aktuell von dem IL-5 (Interleukin-5)-Antikörper Mepolizumab. Durch die chemotaktische Funktion von IL-5 auf eosinophile Granulozyten, einen Zelltyp, der bei ca. 10 % – 15 % aller Asthmapatienten eine pathophysiologische Rolle spielt, macht dessen Hemmung therapeutisch Sinn. Studien mit subkutan oder intravenös verabreichtem Mepolizumab zeigen, dass die trotz einer oralen Kortikosteroidtherapie immer noch bestehende erhöhte Asthmaexazerbationsrate gesenkt, die Lungenfunktion, Asthmaschwere und Lebensqualität signifikant verbessert werden können. Die DREAM-Studie konnte allerdings keine Dosis-Wirkungsbeziehung aufzeigen. Mepolizumab hat die größte Wirksamkeit bei Asthmapatienten, bei denen die eosinophile Entzündung (Sputum, Blut) dominiert [58]
[59]
[60]
[61]
[62]
[63]
[64].
Weitere pharmakologische Therapieansätze
Weitere pharmakologische Therapieansätze
Roflumilast ist zur Therapie der COPD zugelassen. Es ist ein Phosphodiesterase-E4-Inhibitor und wirkt damit antientzündlich. Die Hauptwirkung besteht in der Senkung der Exazerbationsrate, obwohl auch eine moderate bronchodilatative Wirkung nachgewiesen wurde [65]
[66]
[67]. Roflumilast wurde und wird auch beim Asthma evaluiert. Es gibt auch Bemühungen die Substanz per inhalationem zu verabreichen, erstens um direkt vor Ort eine Wirkung zu erzielen, aber um damit zweitens die gastroenterologischen Nebenwirkungen zu umgehen [68]
[69]
[70].
Oligonukleotide
Das Nucleotid ist der Grundbaustein von Nukleinsäuren, also der DNA und RNA. Es besteht aus einem Phosphat-, einem Zucker- und einem Basenteil. Viele Arten von Nukleotiden haben lebensnotwendige regulatorische Zellfunktionen. Oligonukleotide (von griechisch oligo = „wenige“) sind aus wenigen Nukleotiden (DNA oder RNA) aufgebaute Oligomere, deren Nukleotidsequenz aus 4 bis 10 Nukleotideinheiten besteht. Sie werden z. B. für die PCR (Polymerasekettenreaktion) oder als antisense-Oligonukleotid zu Hemmung der Genantwort und damit eines Signalweges eingesetzt. Eine andere Möglichkeit zur Hemmung der Transkription ist der Einsatz von siRNAs. Es lassen sich dabei auf RNA- und auf Proteinebene zielgerichtet immunologische Entzündungsvorgänge inhibieren. Sie sind dabei in ihrer Wirkung sehr spezifisch, lange wirksam und per inhalationem am Ort des Geschehens applizierbar, womit sich systemische Nebenwirkungen vermeiden lassen. Neben tierexperimentellen belegen mittlerweile auch Phase I- und Pilotstudien die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit dieses Therapieansatzes [71]
[72]
[73]
[74].
In der Betreuung der scheinbar einfachen Erkrankung Asthma bestehen noch große Lücken. Die vollständige Asthmakontrolle wird sich nie bei allen Patienten realisieren lassen, und selbst eine gute oder weitgehend gute Kontrolle wird bei vielen Patienten schwierig sein. Trotzdem sollten wir bei möglichst vielen Patienten eine vollständige Kontrolle anstreben. Leider bestehen aber nach den Ergebnissen der epidemiologischen Studien sowohl auf Seiten der Patienten als auch auf Seiten der Ärzte Defizite in der Perzeption der Erkrankung und deren Therapiezielen. Die GINA-Empfehlung zum Management des Asthmas ist deswegen vor allem auch auf eine bessere Arzt-Patientenkooperation und die Bewertung mit Minimierung des Risikoprofils fokussiert [2]. Es besteht die berechtigte Hoffnung, dass die in dieser und anderen Empfehlungen und Leitlinien noch nicht berücksichtigten neuen Substanzen die Versorgung unserer Patienten nicht nur mehr differenzieren, sondern auch verbessern können. Neben Indikationserweiterungen, wie z. B. beim Tiotropium, und der Weiterentwicklung schon bestehender Medikamente (z. B. neue ICS/β2-Mimetikakombinationen) sind insbesondere die Bemühungen zur Entwicklung weiterer Biologika interessant, die bei den schwereren Erkrankungsformen eine zielgerichtete, d. h. Phänotypen-spezifische Behandlung erlauben. Die vielen pharmakologischen Neuentwicklungen nähren die Hoffnung, flankiert durch andere Maßnahmen, wie z. B. die Steigerung der Patientenadhärenz, Lungensport, Erkennen von Risikopatienten, Phänotypisierung und Schulungsmaßnahmen, dass in Zukunft der Prozentsatz kontrollierter Asthmapatienten erhöht werden kann.
Hinweis: Dieser Beitrag wurde gemäß Erratum vom 6. 3. 2015 korrigiert.
