Malignes Melanom – Gegen PD1 gerichtete Therapie als letzte Hoffnung?

Mit dem CTCL-4-Inhibitor Ipilimumab sowie den MEK- und BRAF-Inhibitoren hat sich das progressionsfreie Überleben beim fortgeschrittenen Melanom deutlich verbessert. Wenn diese Therapie versagt, könnten sog. Anti-PD1-Antikörper (Programmed Death Receptor 1, PD1) das Überleben verlängern.
Lancet 2014; 384: 1109–1117

In der randomisierten Studie von C. Robert et al. wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie mit Pembrolizumab in einer Dosis von 2 mg / kg oder 10 mg / kg i. v. alle 3 Wochen bei 173 Patienten mit einem Ipilimumab-refraktären fortgeschrittenen Melanom untersucht. Patienten mit einer BRAF-Mutation (n = 31) mussten zuvor auch mit einem ME-Koder BRAF-Inhibitor behandelt worden sein. Die Behandlung mit Pembrolizumab sollte bis zum Progress, der nicht tolerierbaren Toxizität oder der Rücknahme des Einverständnisses des Patienten erfolgen. Das Ansprechen wurde zentral und unabhängig nach den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, Version 1.1) beurteilt.

Anhaltendes Ansprechen bei günstigem Sicherheitsprofil

Im Rahmen der Studie erhielten 89 Patienten Pembrolizumab in einer Dosierung von 2 mg / kg und 84 in einer Dosis von 10 mg / kg i. v. Die mediane Beobachtungszeit betrug 8 Monate, alle Patienten wurden mindestens 6 Monate beobachtet. Zum Zeitpunkt der Analyse erhielten noch 42 % der Patienten die Behandlung. Der häufigste Grund für den Therapieabbruch war ein Progress (34 %). Die Gesamtansprechrate (ORR, primärer Endpunkt, definiert als bestes Ansprechen mit bestätigtem kompletten oder partiellen Ansprechen) betrug bei beiden Dosierungen 26 %: 21 von 81 Patienten der Niedrigdosis- und 20 von 76 Patienten der Hochdosis-Gruppe sprachen auf die Therapie an (95 %-Konfidenzintervall -14 bis 13; p = 0,96). Deutlich mehr (73 % der 2-mg- und 68 % der 10-mg-Gruppe) wiesen eine Reduktion der Zieltumorgröße auf. Ein Ansprechen trat im Mittel nach 12 Wochen auf, konnte in einigen Fällen aber auch noch bis zur 36. Behandlungswoche auftreten. Das 1-Jahres-Gesamtüberleben lag in der Niedrigdosis- bei 58 %, in der Hochdosis-Gruppe bei 63 %.

Die Behandlung wurde gut vertragen, es kam zu keinen behandlungsbedingten Todesfällen und die Sicherheitsprofile der Dosierungen waren ähnlich. Am häufigsten trat Fatigue auf (33 % im 2-mg- und 37 % im 10-mg-Arm), gefolgt von Pruritus (26 vs. 19 %) und Hautausschlägen (18 vs. 18 %). Die einzige Nebenwirkung des Grads 3 oder 4, die bei mehr als einem Patienten beobachtet wurde, war eine Fatigue des 3. Grads bei 3 Patienten des 2-mg-Arms.