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DOI: 10.1055/s-0035-1564745
Ossär metastasiertes Prostatakarzinom – Zytoreduktive radikale Prostatektomie von Vorteil?
Publication History
Publication Date:
21 September 2015 (online)
Beim metastasierten Prostatakarzinom wird in der Regel auf eine operative Therapie des Primärtumors verzichtet. Trotz
einer antiandrogenen systemischen Behandlung treten jedoch bei einem großen Teil dieser Patienten aufgrund der lokalen Tumorprogression schwerwiegende urogenitale Komplikationen auf. Axel Heidenreich und Kollegen haben im Rahmen einer retrospektiven Durchführbarkeitsstudie untersucht, ob Patienten mit ossär metastasiertem Prostatakarzinom von einer zytoreduktiven radikalen Prostatektomie profitieren.
J Urol 2015; 193: 832–838
mit Kommentar
In die Behandlungsgruppe wurden 23 Patienten (durchschnittliches Alter 61 Jahre) mit vollständig resezierbarem Prostatakarzinom und maximal 3 ossären Filiae eingeschlossen. Eine viszerale Metastasierung oder ein ausgedehnter Lymphknotenbefall waren Ausschlusskriterien. Nach einer 6-monatigen neoadjuvanten Therapie mit GnRH-Analoga wurde das Ansprechen auf die antiandrogene Behandlung mittels Bildgebung, Serum-Testosteron und PSA-Wert objektiviert. Bei einem Abfall des PSA-Werts auf <1,0ng/ml, Remission oder Stable Disease der Knochenmetastasen erfolgte daraufhin eine zytoreduktive radikale Prostatektomie. Die antiandrogene Behandlung wurde anschließend über weitere 2 Jahre fortgeführt.
Die Kontrollgruppe umfasste 38 Patienten (durchschnittliches Alter 64 Jahre) mit metastasiertem Prostatakarzinom, die ausschließlich eine antiandrogene Behandlung erhielten. Die beiden Gruppen wurden hinsichtlich der Zeit bis zum biochemischen bzw. klinischen Progress und der Zeit bis zum Auftreten einer Kastrationsresistenz sowie hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS), des progressionsfreien (PFS) und des karzinomspezifischen (CSS) Überlebens verglichen.
Ein Tumorstadium pT2c, pT3a, pT3b bzw. pT4 fand sich bei 3 (13,1%), 7 (30,4%), 12 (52,2%) bzw. 1 (4,3%) der operativ behandelten Patienten. Die Rate operationsbedingter Komplikationen (Lymphozelen, thromboembolische Ereignisse) betrug 8,6%. 21 der 23 Patienten (91,3%) waren postoperativ kontinent.
Nach einem medianen Follow-up von 34,5 Monaten (Range 7–75) in der Behandlungsgruppe bzw. 37 Monaten (Range 28–96) in der Kontrollgruppe betrug
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die durchschnittliche Zeit bis zur Entwicklung einer Kastrationsresistenz 40 bzw. 29 Monate (p=0,014),
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das klinische PFS 38,6 bzw. 26,5 Monate (p=0,032),
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die CSS-Rate 95,6 bzw. 84,2% (p=0,043) und
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das OS 91,3 bzw. 78,9% (p=0,048).
Während bei keinem der operativ behandelten Patienten lokale Tumorkomplikationen auftraten, wurde im Verlauf bei 11 Kontrollpatienten (28,9%) aufgrund der lokalen Tumorprogression eine palliative chirurgische Intervention erforderlich.
Für Prostatakarzinom-Patienten mit einer geringen ossären Metastasierung, die gut auf eine neoadjuvante antiandrogene Therapie angesprochen haben, kann eine höhere Lebenserwartung angenommen werden. Diese Patienten, so das Fazit der Autoren, profitieren hinsichtlich der lokalen Tumorkontrolle, des OS, des PFS, des CSS sowie der Zeit bis zum Auftreten einer Kastrationsresistenz der Tumorzellen von einer zytoreduktiven radikalen Prostatektomie.
Ungefähr 1300 der jährlich neu diagnostizierten 70000 Prostatakarzinome in Deutschland sind zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits ossär metastasiert. Die Standardtherapie in dieser Indikation ist die Hormontherapie. Eine zusätzliche lokale Therapie wird derzeit nicht empfohlen, da bislang keine ausreichende Evidenz für einen zusätzlichen Nutzen vorliegt.
Aktuell konnten nun Heidenreich und Mitarbeiter an einer kleinen, retrospektiven Patientengruppe zeigen, dass die Durchführung einer radikalen Prostatektomie bei hoch selektionierten Patienten mit einem begrenzt ossär metastasiertem Prostatakarzinom mit einem geringeren Risiko für lokale Komplikationen und einem verbesserten onkologischen Ergebnis assoziiert sein kann [1].
In einer Fall-Kontroll-Studie wurde der Verlauf von 23 Patienten mit maximal 3 ossären Metastasen nach Operation und einer systemischen Standardtherapie mit dem Verlauf von 38 Patienten, welche alleinig systemisch therapiert wurden, verglichen. Die Zeit bis zur Entwicklung eines kastrationsresistenten Karzinoms (40 vs. 29 Monate), das karzinomspezifische Überleben (96 vs. 84%) und die klinische Progressionsfreiheit (39 vs. 27 Monate) waren vorteilhaft für die operierten Patienten.
Aufgrund der eingeschränkten Patientenzahl und dem potenziell zugrunde liegenden Selektionsbias kann jedoch keine verlässliche Vorhersage getroffen werden, welche Patienten potenziell von einer lokalen Therapie profitieren und welche nicht. Möglicherweise scheinen Patienten mit Gleason Score =8 in der Biopsie einen Vorteil von einer radikalen Prostatektomie bezüglich einer lokalen Tumorkontrolle zu haben: In der Kontrollgruppe ohne Lokaltherapie wurde bei 30% der Patienten eine palliative Operation (z.B. TURP oder perkutane Nephrostomie) durchgeführt, allesamt bei Patienten mit ungünstigem Gleasonmuster. In der Gruppe, die einer radikalen Prostatektomie zugeführt wurde, waren solche Eingriffe nicht notwendig.
Eine weitere wichtige Erkenntnis aus dieser Studie ist die relativ niedrige Komplikationsrate bei diesen Patienten (13% Clavien-III-Komplikationen), die vergleichbar ist mit Komplikationsraten von Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren. Diese Clavien-III-Komplikationen waren meist Folge der Lymphadenektomie, also Lymphozelen, welche durch erneute Drainage oder Marsupialisiation behandelt wurden.
Die vorliegende Arbeit ist teil einer Entwicklung, in welcher die Rolle der radikalen Prostatektomie grundsätzlich neu definiert wird. Wurde noch vor wenigen Jahren der Patient mit einem früh diagnostizierten Prostatakarzinom als „idealer Kandidat“ für eine operative Therapie betrachtet, zeigt sich ein zunehmender Trend hin zur Operation von aggressiveren und lokal fortgeschrittenen Karzinomen [2]. Zum einem liegt dies in der wachsenden Akzeptanz der Aktiven Überwachung von frühen Tumoren und der beginnenden Implementierung der fokalen Therapie, zum anderen aber auch an der Erkenntnis, dass gerade bei aggressiven Tumoren der Krankheitsverlauf durch eine lokale Therapie deutlich verbessert wird. In diese Entwicklung passt die zunehmende Diskussion um die Rolle der zytoreduktiven Prostatektomie bei ossär metastasiertem Prostatakarzinom.
Eine ähnliche Entwicklung hat bereits zuvor beim lymphogen metastasierten Prostatakarzinom stattgefunden. Noch vor wenigen Jahren war die palliative systemische Therapie des lymphogen metastasierten Prostatakarzinoms Standard. Eine Operation wurde abgebrochen, wenn während der Lymphadenektomie positive Lymphknoten im Schnellschnitt diagnostiziert wurden.
Nachdem verschiedene Autoren einen Überlebensvorteil für diejenigen Patienten mit Lymphknotenmetastasen ausmachen konnten, die mit einer radikalen Prostatektomie behandelt wurden, hat sich dieses Dogma gewandelt [3], [4], [5]. Laut den aktuellen S3-Leitlinien zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms soll eine radikale Prostatektomie bei positiven Lymphknoten nicht mehr abgebrochen werden [6]. In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage, ob nicht auch das begrenzt ossär metastasierte Prostatakarzinom lokal untertherapiert wird und eine zusätzliche lokale Therapie Teil eines multimodalen Behandlungskonzepts sein könnte.
In einer retrospektiven Auswertung von Daten aus den USA zeigten Culp et al. 2013 erstmals einen Überlebensvorteil für Patienten mit fern-metastasiertem Prostatakarzinom, die eine lokale Therapie erhielten [7]. In dieser Studie wurden insgesamt 8185 Patienten ausgewertet, von denen 245 operiert wurden. Es bleibt zu betonen, dass auch dieser Arbeit ein starker potenzieller Bias zugrunde liegt, welcher die Ursache für den Überlebensvorteil sein kann. So schlussfolgern die Autoren auch lediglich, dass ihre Arbeit hypothesenbildend ist und die Rolle der Operationen beim ossär metastasierten Prostatakarzinom in einer randomisierten Studie untersucht werden sollte.
Zu einem vergleichbaren Ergebnis kamen Gratzke und Mitarbeiter bei der retrospektiven Auswertung des Münchner Krebsregisters. Auch hier konnte bei einer kleinen Zahl von hoch selektionierten operierten Patienten mit ossären Metastasen ein Überlebensvorteil gegenüber der alleinigen systemischen Therapie gefunden werden [8]. In einer weiteren retrospektiven Auswertung der SEER-Daten konnten Fossati et al. aber auch zeigen, dass es ein „Fenster“ für den möglichen Nutzen einer zusätzlichen lokalen Therapie zu geben scheint: Patienten mit einem vorhergesagten karzinomspezifischen Überlebensvorteil von >3 Jahren profitierten von einer Operation, bei Patienten mit einem vorhergesagten karzinomspezifischen Überleben <3 Jahre führte ein lokale Therapie sogar zu einer Reduktion des tatsächlich beobachteten krebsspezifischen Überlebens [9]. Es zeigt sich somit, dass eine unkritische Durchführung einer lokalen Therapie sehr wohl auch nachteilig für den Patienten sein kann.
Die aktuellen S3-Leitlinien erwähnen eine lokale Therapie des ossär metastasierten Prostatakarzinoms nicht, sodass eine Operation in dieser Situation eine experimentelle Therapie bleibt, die nur im Rahmen von Studien durchgeführt werden sollte.
Die oben genannten Arbeiten sind hypothesengenerierend und die diskutierte Studie von der Aachener Gruppe ebnet den Weg, diese Fragestellung weiter zu untersuchen. Dies soll durch die aktuell in Deutschland geöffnete Studie mit dem Titel „Multizentrische prospektive randomisierte Studie zur Evaluierung des Effektes der medikamentösen Standardtherapie mit oder ohne radikale Prostatektomie bei Patienten mit einem begrenzt ossär metastasierten Prostatakarzinom“ geschehen.
Primärer Endpunkt ist der Vergleich der tumorspezifischen Überlebenszeit; weitere Studienendpunkte sind die Zeit bis zur Kastrationsresistenz, Zeit bis zur Progression, Gesamtüberlebenszeit und Lebensqualität. Darüber hinaus sollen prognostische und prädiktive Faktoren untersucht werden. Zur Beantwortung der Fragen werden die Patienten mittels Randomisation (1:1) in 2 Behandlungsgruppen aufgeteilt: In Arm A erhalten die Patienten eine Standardhormontherapie gemäß aktueller S3-Leitlinie. In Arm B erhalten die Patienten zusätzlich zur Hormontherapie (analog zu Arm A) eine radikale Prostatektomie. Alle Patienten werden über 5 Jahre regelmäßig nachbeobachtet.
Wichtigste Einschlusskriterien sind die Beschränkung auf höchstens 3 Knochenmetastasen und ein initialer PSA-Wert von <150ng/ml, sowie ein lokal resektables Tumorstadium.
Für diese offene, randomisierte, multizentrische Therapieevaluierungsstudie werden 500 Patienten gesucht, die bereits in zahlreichen Zentren in Deutschland eingeschlossen werden können. Eine Liste der bislang registrierten Studienzentren kann auf der Homepage der AUO und der Martini-Klinik eingesehen werden. Da die bislang publizierten Studien nicht nur Vorteile sondern vereinzelt auch Nachteile für operierte Patienten mit ossären Filiae gezeigt haben, ist diese Studie von enormer Bedeutung, um solche Patienten zu identifizieren, die tatsächlich von einer lokalen Therapie profitieren könnten.
Dr. Katharina Böhm, Prof. Dr. Markus Graefen, Hamburg
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Literatur
- 2 Huland H, Graefen M. Changing Trends in Surgical Management of Prostate Cancer: The End of Overtreatment?. Eur Urol DOI: 10.1016/j.eururo.2015.02.02. 2015;
- 3 Steuber T, Budaus L, Walz J et al. Radical prostatectomy improves progression-free and cancer-specific survival in men with lymph node positive prostate cancer in the prostate-specific antigen era: a confirmatory study. BJU Int 2011; 107: 1755-1761
- 4 Engel J, Bastian PJ, Baur H et al. Survival benefit of radical prostatectomy in lymph node-positive patients with prostate cancer. Eur Urol 2010; 57: 754-761
- 5 Ghavamian R, Bergstralh EJ, Blute ML et al. Radical retropubic prostatectomy plus orchiectomy versus orchiectomy alone for pTxN+ prostate cancer: a matched comparison. J Urol 1999; 161: 1223-1227
- 6 Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF). Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms, Langversion 3. 1, 2014 AWMF Registernummer: 034/022OL. http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Leitlinien.7.0.html (Zugriff am: 13. 04. 2015)
- 7 Culp SH, Schellhammer PF, Williams MB. Might men diagnosed with metastatic prostate cancer benefit from definitive treatment of the primary tumor? A SEER-based study. Eur Urol 2014; 65: 1058-1066
- 8 Gratzke C, Engel J, Stief CG. Role of radical prostatectomy in metastatic prostate cancer: data from the Munich Cancer Registry. Eur Urol 2014; 66: 602-603
- 9 Fossati N, Trinh QD, Sammon J et al. Identifying optimal candidates for local treatment of the primary tumor among patients diagnosed with metastatic prostate cancer: a SEER-based study. Eur Urol 2015; 67: 3-6
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