AUO – Therapie des unbehandelten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten RCC

Seit 2006 konnten durch die Einführung von Multikinase-Inhibitoren und Angiogenesehemmern deutliche Fortschritte bezüglich des progressionsfreien Überlebens von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom erreicht werden [1]. Doch auch mit diesen modernen Substanzen ist mittlerweile ein Wirkplateau mit medianen Überlebenszeiten von etwa 30 Monaten bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom erreicht. [2], [3], [4], [5], [6]. Jetzt wird mit den Immun-Checkpoint-Inhibitoren eine weitere innovative Strategie im Rahmen von klinischen Studien geprüft.

A Phase 3, Randomized, Open-Label Study of Nivolumab Combined with Ipilimumab Versus Sunitinib Monotherapy in Subjects with Previously Untreated, Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma (CheckMate 214, CHECKpoint pathway and nivoluMAb clinical Trial Evaluation 214) – AN 36/15 der AUO

Aktivierte zytotoxische T-Lymphozyten greifen prinzipiell Tumorzellen an. Ihr Aktivierungsstatus kann aber auch gebremst werden – z.B. durch inhibitorische Rezeptoren, wie etwa das auf der T-Zelle exprimierte Checkpoint-Molekül CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4). Biologischer Sinn dieser Hemmung ist die Verhinderung von überschießenden Immunreaktionen etwa gegen den eigenen Körper. Ipilimumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen CTLA-4, der bereits seit 2011 zur Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms zugelassen ist. Der Wirkstoff hat als erste Therapie seit 30 Jahren die Überlebenszeiten bei diesem Tumor verlängert und kann bei einem Teil der Patienten ein Langzeitüberleben induzieren. [7]

Ebenfalls auf der T-Zelle wird das Checkpoint-Molekül PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) exprimiert, das an die Liganden PD-L1 und PD-L2 bindet, die sich auf zahlreichen Tumoren finden. Auch dadurch wird die Aktivierung der T-Zelle unterdrückt, sodass der Tumor der Attacke durch das Immunsystems entgehen kann. Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper, der PD-1 und dessen inhibitorisches Signal hemmt und dadurch einer Deaktivierung von aktivierten T-Lymphozyten durch Tumorzellen über diesen Signalweg entgegensteuert. Aktivierte T-Zellen können in den Tumor einwandern und in der Folge den Tod der Tumorzellen bewirken.

In der randomisierten Phase-II-Studie CheckMate -010 hat Nivolumab bereits eine vielversprechende klinische Aktivität bei Patienten mit einem fortgeschrittenen vorbehandelten Nierenzellkarzinom (RCC, renal cell cancer) vom primär klarzelligen Typ als Monotherapie gezeigt [8]. Die Daten einer großen prospektiv randomisierten Phase-III-Studie bei Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (CheckMate -025, Vergleich gegen Everolimus) werden erwartet. [9]

In der randomisierten zweiarmigen Phase-III-Studie CheckMate 214 soll geprüft werden, ob die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab einer etablierten herkömmlichen Therapie mit dem zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitor (hier Sunitinib) in Bezug auf progressionsfreies und Gesamtüberleben überlegen ist. Die Behandlung erfolgt dementsprechend in der Prüfgruppe mit Nivolumab 3mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1mg/kg. Das Präparat wird jeweils i.v. verabreicht und zwar 4-mal alle 3 Wochen, daran anschließend wird Nivolumab 3mg/kg i.v. alle 2 Wochen verabreicht. In der Kontrollgruppe erhalten die Patienten 4 Wochen tgl. 50mg Sunitinib gefolgt von 2 Wochen Behandlungspause (Abb. [1]). Die Behandlung wird in beiden Armen bis zum Auftreten einer Progression fortgesetzt.

Abb.1 Behandlungsschema

Hauptziel der Studie ist dementsprechend das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie das Gesamtüberleben (OS) für Patienten mit mittlerem („intermediate“) und ungünstigem („poor“) Risikoprofil. Als sekundäre Ziele werden PFS und OS in jeder Risikogruppe verglichen sowie die objektive Ansprechrate (ORR) bewertet.

Es werden für die Studie weltweit knapp 1100 Patienten mit unbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom mit Klarzellkomponente benötigt. Diese multinationale, randomisierte, offene Phase-III-Studie wird in Deutschland unter der Leitung von PD Dr. Sascha Pahernik (Universitätsklinikum Heidelberg) in 12 Zentren durchgeführt, denen Patienten zugewiesen werden können. Kontaktdaten zu den Zentren finden Sie in Tab. [1], für eine Vorabprüfung sind wesentliche Ein- und Ausschlusskriterien in Tab. [2] gelistet. Die Randomisierung in der Studie erfolgt stratifiziert, dabei ist die Kohorte von Patienten mit „favourable“ Risikoprofil bereits ausgeschöpft, diese Patientengruppe kann also nicht mehr in die Studie eingebracht werden.

Tab. 1 Teilnehmende Studienzentren

Tab. 2 Ein- und Ausschlusskriterien

In Deutschland wurden zum Zeitpunkt 1. Juli 2015 21 der 70 benötigten Patienten randomisiert, dies sind 30%. Da die Studie weltweit sehr schnell rekrutiert und bereits 50% der Gesamtstichprobe randomisiert wurde sowie mit einem weiteren Anstieg der Einschlussgeschwindigkeit gerechnet werden muss, wird das Ende der Rekrutierungsphase bereits spätestens Mitte Dezember 2015 erwartet.

Daher bleibt für die weiteren 70% der benötigten Patienteneinschlüsse an den deutschen Studienzentren nur noch wenig Zeit. Diese Zulassungsstudie stellt einen wesentlichen Schritt dar im Bemühen, das Gesamtüberleben von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom signifikant zu verlängern.

Korrespondenz:
H. Rexer, MeckEvidence
Seestr. 11,17252 Schwarz

[e-mail]

Nach einer Pressemitteilung (AUO)

• Literatur

• 1 Schmiedinger M et al. Treat Rev 2010; 36: 416-424
• 2 Motzer RJ et al. N Engl J Med 2014; 370: 1769-1780
• 3 Motzer RJ et al. N Engl J Med 2013; 369: 722-731
• 4 Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2014; 32: 2765-2772
• 5 Postow MA et al. J Clin Oncol 2014; DOI: 10.1200/JCO.2014.59.4358.
• 6 Michel MS et al. J Clin Oncol 2014; 32 (Suppl 4) Abstract #393
• 7 Hodi FS et al. N Engl J Med 2010; 363: 711-723
• 8 Plimack ER et al. Clin J Oncol 2015; 33 (suppl; abstr 4553)
• 9 Study of Nivolumab (BMS-936558) vs. Everolimus in Pre-Treated Advanced or Metastatic Clear-cell Renal Cell Carcinoma (CheckMate 025) . Im Internet: http://clinicaltrials.gov/show/NCT01668784