Das hydrophile Surfactantprotein SP-A, Hauptkomponente des pulmonalen Surfactant-Systems, wird in alveolären Typ-II-Zellen (AEC2) und Clara-Zellen exprimiert. Die Hauptaufgabe des SP-A2 besteht in der Erhaltung der Atemwegsfunktion durch die Stabilisierung der Gasaustauschoberfläche in den Alveoli. Veröffentlichungen von Garcia CK et al. zeigen, dass IPF-assoziierte SFTPA2 Mutationen die Expression adaptiver ER-Stress Marker induziert. Ziel unserer Studie war es, neu identifizierte, bisher uncharakterisierte SFTPA2 Varianten hinsichtlich der Induktion von ER-Stress und ihres Einflusses auf die Entstehung der IPF zu untersuchen, im Vergleich zum Wildtyp und den bisher untersuchten SFTPA2 Mutationen. Wir nehmen an, dass die Expression von SFTPA2 Varianten zur Aktivierung einer maladaptiven ER-Stress-Antwort führt, die für die Apoptose der AECII bei der IPF verantwortlich ist. Zur Analyse wurden die einzelnen SFTPA2 Varianten kloniert und in A549 Zellen exprimiert. Interessanterweise führte die Überexpression der verschiedenen SFTPA2 Mutanten zu einer signifikanten Erhöhung der Expression des pro-apoptotischen Transkriptionsfaktors CHOP, dem eine Schlüsselrolle bei ER-Stress-induzierter Apoptose zugeschrieben wird. Dabei verursachten die überexprimierten SFTPA2 Mutanten V178 M und G231R eine bis zu acht-fache Induktion der CHOP-Expression im Vergleich zum SFTPA2 Wildtyp. Nachgeschaltete pro-apoptotische Targetgene von CHOP wiesen aber eine schwache Aktivierung nach Überexpression der SFTPA2 Varianten auf. Unsere Daten zeigen einen ersten Zusammenhang zwischen der Expression von SFTPA2 Varianten und der Induktion des pro-apoptotischen ER-Stress-Faktors CHOP bei der IPF. Ob AEC2-Apoptose und die Entwicklung einer IPF bei Trägern der SFTPA2 Mutanten durch gezieltes Genome Editing in AEC2 Zellen verhindert werden, ist Ziel unserer zukünftigen Studien.
