Einleitung:
Experimentelle und klinische Studien belegen ein Modell, in dem eine Subpopulation
von invasiven und resistenten Tumorzellen für das Therapieversagen bei Kopf- und Halstumoren
(HNC) verantwortlich ist. Eigenschaften dieser Tumorzellen sind eine hohe zelluläre
Plastizität und eine epitheliale-zu-mesenchymale Transition. In der Vergangenheit
konnten wir zeigen, dass der Transkriptionsfaktor SOX2 als zentraler Regulator von
Plastizität bei Tumorzellen fungiert, jedoch blieb seine Regulation in diesem Prozess
weitgehend unbekannt.
Methoden:
SOX2 Expression auf Einzelzellebene wurde in 2D und 3D Modellen mittels Immunfluoreszenz
bestimmt. Der Einfluss von DNS-Methylierung auf die SOX2 Expression und Motilität
wurde durch Behandlung mit Decitabine (DAC), einem DNMT Inhibitor, untersucht. Die
klinische Relevanz wurde in einer HNC Patientenkohorte (n = 80) analysiert, von der
Daten zum Genom, Methylom und Transkriptom verfügbar waren, und mit der TCGA-HNC Kohorte
validiert.
Ergebnisse:
In mehreren HNC Zelllinien wurde eine heterogene SOX2 Expression in 2D und 3D Modellen
beobachtet, wobei Zellen mit geringer Expression ein höheres Potential zur Migration
zeigten. DAC induzierte die SOX2 Expression bei gleichzeitiger Hemmung der Migration
und Invasion. Dies führte zur Annahme, dass die heterogene SOX2 Expression durch DNS-Methylierung
gesteuert wird. Tatsächlich konnte eine DNS-Methylierung im proximalen Promotor von
SOX2 als häufiges Ereignis in einer Patientenkohorte gezeigt und in der TCGA-HNC Kohorte
bestätigt werden.
Schlussfolgerungen:
Epigenetische Regulation von SOX2 durch DNS-Methylierung reguliert die Plastizität
und Motilität von Tumorzellen. DNMT Inhibitoren stellen eine vielversprechende Alternative
zur Prävention der Dissemination von Tumorzellen dar.
