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DOI: 10.1055/s-0038-1640214
Untersuchung der Rolle der ATM-Kinase für die erhöhte Strahlenempfindlichkeit HPV-positiver HNSCC
Ziel:
Ein Vergleich der Expression von DNA-Reparaturproteinen in HPV+ und HPV- HNSCC Zellen zeigte besonders niedrige Level von ATM, der zentralen Kinase der DNA-Schadensantwort, in den strahlensensitivsten HPV+ HNSCC Linien. Da auch auf Tumorebene für HPV+ HNSCC eine erhöhte Verlustrate (copy number loss) der ATM-Genregion beschrieben ist, wurde eine mögliche funktionelle Rolle des ATM-Expressionslevels für die Strahlenempfindlichkeit und damit eine pot. Rolle als Biomarker für deintensivierte Therapien geprüft.
Methoden:
Western Blot, Kolonieassay, Immunfluoreszmicroskopie, GFP-basierte Reportergenassays, ATM Inhibition mittels KU55933.
Ergebnisse:
Unabhängig vom jeweiligen ATM-Expressionslevel ähnelt die Doppelstragbruch(DSB)-Reparaturkinetik strahlenempfindlicher HPV+ HNSCC Zellen, der Kinetik ATM-defizienter Zellen. ATM-Inhibition strahlensensibilisiert beide Gruppen von HNSCC Zellen, HPV-negative jedoch im stärkeren Ausmaß. Bei der Analyse möglicher Mechanismen zeigte sich unerwarteterweise, dass der Reparaturweg der homologen Rekombination, gemessen mittels GFP-basiertem Reportergenassay, in beiden Gruppen von HNSCC Zellen durch ATM-Inhibition nicht beeinflusst wird. Zudem zeigten sich keine klaren Unterschiede in der strahlungsinduzierten ATM-Autophosphorylierung oder der Phosphorylierung von ATM-Zielproteinen.
Schlussfolgerungen:
Unsere Ergebnisse deuten auf Defizite HPV-positiver HNSCC Zellen in der ATM-vermittelten Schadensantwort hin, sind aktuell jedoch z.T. kontrovers. Weitere Analysen, z.B. zur ATM-Abhängigkeit des Haupt-DSB-Reparaturweges „nicht-homologes Endjoining“ oder zu möglichen Assoziationen zwischen Tumor-ATM-Expression und Patienten-Outcome sind nötig und geplant.
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Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
18. April 2018 (online)
© 2018. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial-License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commercial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
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