Integrin-spezifische optoakustische Bildgebung zum Monitoring einer BRAF/MEK-Inhibitor-Kombinationstherapie im humanen Melanommodell in der Maus

Zielsetzung:

Untersuchung der αvß3-Integrin-spezifischen optoakustischen Bildgebung mit MRT-Korrelation zum Monitoring einer BRAF/MEK-Inhibitor-Kombinationstherapie im humanen Melanommodell in der Maus.

Material und Methoden:

Humane BRAF-V600E-positive Melanom-Xenograft (A375)-tragende Balb/c-Nacktmäuse (n = 10) wurden vor (Tag 0) und nach (Tag 7) einer BRAF/MEK-Inhibitor-Kombinationstherapie (Encorafenib, 1,3 mg/kg/d; Binimetinib, 0,6 mg/kg/d, n = 5) oder Placebo (n = 5) mit optoakustischer Bildgebung und MRT untersucht. Die optoakustische Bildgebung wurde an einem präklinischen Scanner nativ und 5h nach i.-v.-Injektion eines αvß3-Integrin-spezifischen Fluoreszenztracers durchgeführt. Das αvß3-Integrin-spezifische Tumorsignal wurde durch spectral unmixing gefiltert. Zur morphologischen Beurteilung des Therapieansprechens (MR-Volumetrie) wurden T2w-MRT-Datensätze an einem klinischen 3-Tesla-Scanner akquiriert. Die Validierung der Bildgebung erfolgte durch multiparametrische Immunhistochemie (ß3 – Integrin-Expression, CD31 – Mikrogefäßdichte, Ki-67 – Proliferation).

Ergebnisse:

Das αvß3-Integrin-spezifische Tumorsignal zeigte eine signifikante Abnahme unter Therapie (von 7,98 ± 2,22 a. u. auf 1,67 ± 1,30 a. u.; p = 0,043) und war in allen Tieren der Therapiegruppe reduziert. In der Kontrollgruppe wurde keine signifikante Änderung des αvß3-Integrin-spezifischen Tumorsignals beobachtet (von 6,60 ± 6,51 auf 3,69 ± 1,93; p = 0,500). In der Therapiegruppe wurde eine signifikant niedrigere Integrin-Expression (ß3: 0,20 ± 0,02 vs. 0,39 ± 0,05; p = 0,008) und Mikrogefäßdichte (CD31: 119 ± 15 vs. 292 ± 49; p = 0,008) nachgewiesen. Die Tumorvolumina nahmen in beiden Gruppen zu (Therapie: +107 ± 42 mm3; Kontrolle +112 ± 44mm3; p = 0,841). Die Spezifität des Fluoreszenztracers wurde durch Blocking-Experimente mit dem αvß3-Integrin-Rezeptorantagonisten Cilengitid nachgewiesen.

Schlussfolgerungen:

Die αvß3-Integrin-spezifische optoakustische Bildgebung erlaubt das nicht-invasive Monitoring einer BRAF/MEK-Inhibitor-Kombinationstherapie im humanen Melanommodell in der Maus in vivo.

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.