PITX2 DNA-Methylierung: Erster klinisch validierter prädiktiver Marker zur Vorhersage des Ansprechens auf anthrazyklin-basierte Chemotherapie bei Brustkrebspatientinnen mit hohem Rezidivrisiko

Wissenschaftliche Fragestellung:

Eine anthrazyklin-basierte Chemotherapie ist nach Leitlinienempfehlungen Bestandteil einer Standardtherapie bei Patientinnen mit mittlerem und hohem Rezidivrisiko. Der Benefit einer anthrazyklin-basierten Chemotherapie ist jedoch nicht für alle Patientinnen gegeben. Prädiktive Biomarker zur Unterstützung einer Therapieempfehlung- und entscheidung wären von großem Nutzen.

Material und Methoden:

Der therascreen® PITX2 RGQ PCR Test wurde zur quantitativen in-vitro Bestimmung der prozentualen Methylierungsrate (PMR) des PITX2 Gens in Tumorproben von Brustkrebspatientinnen entwickelt. Der Test verwendet hierzu genomische DNA, die aus routinemäßig vorhandenem Formalin-fixiertem, in Paraffin eingebettetem Tumormaterial extrahiert wird. 205 archivierte Tumorproben von Brustkrebspatientinnen (befallene Lymphknoten, positiver Östrogenrezeptorstatus, negativer HER2-neu-Status) wurden im Rahmen einer prospektiven Studie analysiert. Die Einschlusskriterien waren: invasives Mammakarzinom, Tumorklassifikation pT1 bis pT4, N1-N2, M0, adjuvante anthrazyklin-basierte Chemotherapie (z.B. EC, FEC ± CMF) +/- endokrine Therapie. Dosisdichte und andere Chemotherapien, wie z.B. Taxane, wurden ausgeschlossen. Primärer Studienendpunkt war das 10-Jahre Krankheitsfreie-Überleben (DFS).

Ergebnisse:

Die DFS-Analyse zeigte mit einem vordefinierten PITX2 Cut-off-Wert von 12 eine statistische signifikante Auftrennung von Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko bei PITX2-PMR > 12 versus niedrigem Rezidivrisiko bei PITX2-PMR≤12 (HR 2,28, 95%-CI 1,49 – 3,49, p < 0,0001). Dieser Effekt wurde ebenfalls in der Gruppe von Patientinnen beobachtet, die zusätzlich zur anthrazyklin-basierten Chemotherapie mit endokriner Therapie behandelt waren (n = 145: HR 2,50, 95%-CI: 1,42 – 4,39, p = 0,001). Patientinnen mit einer niedrigen PITX2-Methylierung (Hypo-Methylierung) zeigten unabhängig von der zusätzlichen endokrinen Therapie ein langes krankheitsfreies Überleben nach adjuvanter Anthrazyklin-Therapie, während Patientinnen mit einer hohen PITX2-Methylierung (Hyper-Methylierung) ein verkürztes krankheitsfreies Überleben nach Anthrazyklin-Therapie aufwiesen.

Schlussfolgerung:

Patientinnen mit einem niedrigen PITX2 PMR Cut-off von ≤12 zeigen unter einer anthrazyklin-basierten Chemotherapie ein langes krankheitsfreies Überleben. Im Gegensatz dazu weisen Patientinnen mit einem hohen PITX2 PMR Cut-off von > 12 unter Anthrazyklin-Therapie ein deutlich verkürztes krankheitsfreies Überleben auf. Für diese Patientinnen könnte eine alternative Chemotherapie von Nutzen sein. Relevant kann die Verwendung des Tests für die Behandlungsplanung der neoadjuvanten Therapie sein, da hier evtl. non-Responder frühzeitig identifiziert werden können.