Zentralbl Chir 2018; 143(S 01): S97-S98
DOI: 10.1055/s-0038-1668382
Freie Vorträge
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Checkpoint-Inhibitoren könnten zukünftig zu einem präoperativen Downstaging beim kleinzelligen Bronchialkarzinom führen

F Dörr
1   Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie, Universitätsklinik Köln
,
J George
2   Department of Translational Genomics, Center of Integrated Oncology Cologne-Bonn, Medical Faculty, University of Cologne, Cologne
,
A Schmitt
3   Department I of Internal Medicine, University Hospital of Cologne, Cologne; Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Response in Aging-Associated Diseases, University of Cologne, Cologne
,
F Beleggia
3   Department I of Internal Medicine, University Hospital of Cologne, Cologne; Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Response in Aging-Associated Diseases, University of Cologne, Cologne
,
T Rehkämper
3   Department I of Internal Medicine, University Hospital of Cologne, Cologne; Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Response in Aging-Associated Diseases, University of Cologne, Cologne
,
RK Thomas
4   Department of Translational Genomics, Center of Integrated Oncology Cologne-Bonn, Medical Faculty, University of Cologne, Cologne, Institute for Pathology, University Hospital of Cologne, Cologne, German Cancer Research Center, German Cancer Consortium (DKTK), Heidelberg
,
R Büttner
5   Institute for Pathology, University Hospital of Cologne, Cologne
,
T Persigehl
6   Department of Radiology, University Hospital of Cologne, Cologne
,
K Hekmat
1   Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie, Universitätsklinik Köln
,
T Wahlers
1   Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie, Universitätsklinik Köln
,
HC Reinhardt
3   Department I of Internal Medicine, University Hospital of Cologne, Cologne; Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Response in Aging-Associated Diseases, University of Cologne, Cologne
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Weitere Informationen

Publikationsverlauf

Publikationsdatum:
05. September 2018 (online)

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    Hintergrund:

    Aufgrund von schnellem Wachstum und rascher Metastasierung können aktuell nur 5% aller am kleinzelligen Bronchialkarzinom erkrankten Patienten operiert werden. In dieser tierexperimentellen Studie sollte in in-vitro- und in-vivo-Experimenten untersucht werden, ob mit Checkpoint-Inhibitoren eine Tumorreduktion erreicht werden kann.

    Material und Methode:

    Zur Vorbereitung von in-vivo-Experimenten am Mausmodell wurde das beim SCLC überexprimierte CHEK1-Gen in in-vitro-Versuchen mit einem Chk1-Inhibitor (PF-477736) und einem upstream wirkenden ATR-Inhibitor (VE-822) gehemmt. Dazu wurde die Sensitivität von murinen SCLC-Zellen auf beide Inhibitoren mittels Aktivitätstests, Durchflusszytomertie, Immunfluoreszenz und Western-Blot getestet.

    In-vivo-Versuche wurden an drei Mausmodellen durchgeführt. Eine Reduktion des Tumorvolumens wurde mittels CT-/MRT-Bildgebung ermittelt und mit dem Überleben der Tiere korreliert. In abschließender Translation wurde das Ansprechen von humanen Zellen auf beide Checkpoint-Inhibitoren getestet und an einem Xenograft-Modell validiert.

    Ergebnis:

    Murine Zellen zeigen in Aktivitätstests und Durchflusszytomertie ein sensibles Ansprechen auf Inhibition (ATR: GI50 = 1,9µMol; CHK1: GI50 = 1,7µMol). Beide Inhibitoren führen in Immunfluoreszenz und Western-Blot zu signifikantem Nachweis von genotoxischem Schaden.

    Behandelte Tiere haben im Allograft-Modell nach orthotoper Zelltransplantation eine signifikante Tumorreduktion (CT) (ATR: p = 0,0001; CHK1: p < 0,0001) und im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe einen Überlebensvorteil (KG: 66 Tage; ATR: 133 Tage; p < 0,0001; CHK1: 144 Tage; p = 0,0008). Auch im autochthonen Mausmodell zeigt sich eine signifikante Tumorreduktion (MRT) und ein Überlebensvorteil (KG: 19Tage; CHK1: 79 Tage; p = 0,0286).

    Humane SCLC-Zellen haben in Aktivitätstests eine hohe Inhibitorensensitivität. Im Xenograftmodell mit humanen Zellen zeigen Tiere unter Therapie mit einem Inhibitor ein signifikant langsameres Tumorwachstum.

    Schlussfolgerung:

    Diese in-vitro- und in-vivo-Experimente mit Checkpoint-Inhibitoren zeigen ein eindeutiges Potential zur Tumorreduktion und könnten zukünftig zu einem präoperativen Downstaging beim SCLC führen.


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