Mutationen im Gen des X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) führen zu Suszeptibilität gegenüber Mikrobiota-induzierter intestinaler Entzündung

Einleitung und Ziele:

Mutationen im Gen des X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) bilden die Grundlage für eine der häufigsten monogenen Formen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED). Die Mechanismen der Pathogenese von CED in Patienten mit XIAP-Mutationen sind jedoch nur unzureichend verstanden. Die inkomplette Penetranz intestinaler Entzündung in diesen Patienten sowie ihre Suszeptibilität gegenüber viral induzierter Lymphoproliferation deuten auf einen möglichen mikrobiellen Ursprung intestinaler Entzündung hin. Dies sollte in der vorliegenden Arbeit anhand von Mäusen mit Xiap-Defizienz untersucht wurde.

Methodik:

Xiap ^-/- Mäuse und Wildtyp (WT)-Tiere aus gleichen Würfen wurden unter konstitutiven Bedingungen sowie nach Exposition mit Helicobacter hepaticus untersucht.

Ergebnisse:

Xiap ^-/- Mäuse wiesen eine Reduktion von Paneth-Zellen im Dünndarm auf, wobei der Verlust von Paneth-Zellen in Einklang mit der Rolle von XIAP als Inhibitor von Effektor-Caspasen apoptotischer Natur war. Einhergehend mit dem Verlust von Paneth-Zellen zeigten Xiap ^-/- Mäuse eine Störung der mikrobiellen Kompartmentalisierung mit Infiltration von Darmkrypten durch kommensale Bakterien, einer erhöhten Zahl Mukosa-adhärenter Bakterien sowie Veränderungen in der Komposition der intestinalen Mikrobiota. Ex vivo-Untersuchungen zeigten darüber hinaus eine Reduktion der bakteriziden Wirkung von Darmkrypten-Extrakten von Xiap ^-/- Mäusen im Vergleich zu WT-Tieren. Während diese Veränderungen bei Pathogen-freier Tierhaltung (SPF) nicht mit einer spontanen intestinalen Entzündung verbunden waren, entwickelten Xiap ^-/- Mäuse, aber nicht WT-Tiere, nach Kolonisierung mit dem Pathobionten Helicobacter hepaticus eine granulomatöse Ileitis.

Schlussfolgerung:

XIAP-Defekte sind mit einem Verlust von Paneth-Zellen verbunden, was zur Störung der Kompartmentalisierung und Komposition der intestinalen Mikrobiota sowie zur Suszeptibilität gegenüber Mikrobiota-induzierter intestinaler Entzündung beiträgt. Diese Daten zeigen wie CED-assoziierte genetische Mutationen zu gestörter mikrobieller Kontrolle und Mikrobiota-induzierter intestinaler Entzündung führen können und sind von zentraler Bedeutung für Patienten mit XIAP-Mutationen und CED.