Gentechnisch modifizierte mesenchymale Stromazellen (MSC) zur Behandlung fortgeschrittener Adenokarzinome – vom präklinischen Konzept zur klinischen Phase I/II Studie

Einleitung:

Stromagewebe ist Adenokarzinomen verschiedener Entitäten gemein. Dieses wird v.a. von nicht malignen Zellen gebildet, die von Tumorzellen angelockt und integriert werden. MSCs sind Vorläufer einer Vielzahl dieser Stromazellen und zum aktiven Homing aus der Zirkulation befähigt. Dies legt die Verwendung von MSCs als Therapievehikel nahe, da (1) Therapeutika spezifisch und tief in den Tumor eingebracht und (2) diese potentiell bei unterschiedlichen Stroma-bildenden Karzinomen, unabhängig von Ursprungsorgan und Therapieresistenz eingesetzt werden könnte.

Material und Methoden:

Wir etablierten transgene MSC-Linien mit Expression von Reportergenen (GFP/RFP) bzw. „Suizidgen“ (HSV-Tk) unter Kontrolle von Promotern, die potentiell nach Tumor-Homing aktiviert werden. Tumor-Tropismus, Tumor-spezifische Genaktivierung und Therapieeffizienz der transgenen MSCs untersuchten wir in Tiermodellen zum HCC, Pankreas-, und hep. met. Kolonkarzinom. Schließlich erprobten wir im Rahmen der prospektiven, einarmigen, monozentrischen „TREAT-ME1“ Studie, die Sicherheit und Effektivität GMP-gerecht produzierter, autologer, gentechnisch modifizierter MSCs in Patienten mit fortgeschrittenen Adenokarzinomen und konnten somit die erste Studie dieser Art am Menschen durchführen.

Ergebnisse:

MSCs zeigten im Tiermodell starken Tropismus zu orthotop wachsenden Tumoren und durch die Promoterkontrolle konnte eine hoch tumorspezifische Genexpression nach Homing erzielt werden. Die Suizidgen-tragenden MSCs bewirkten durch HSV-Tk vermittelte Umwandlung der Prodrug Ganciclovir in seine toxische Form in Tiermodellen eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums. Bei den insgesamt sechs behandelten Patienten, die MSCs und GCV in eskalierenden Dosen erhielten, traten keine schweren Adverse Events (SAE) auf. In dem bezüglich gleichzeitig verabreichter Chemotherapien unkontrollierten Patientengut konnte in 4/6 Patienten eine stable disease im 3-monatigen Follow-up erreicht werden.

Diskussion:

MSCs sind zur gezielten Überbringung von Krebstherapie geeignet und können mit großer Sicherheit am Menschen eingesetzt werden. Ihre weitere Erforschung, insbesondere bezüglich Strategien zur Steigerung der Therapieeffektivität, aber auch potentieller Langzeitfolgen sollte intensiv vorangetrieben werden.