CXCL9 wird durch den COX-Inhibitor Indomethacin aus Mammakarzinomzellen freigesetzt und hemmt das Tumorwachstum in vivo

Zielsetzung:

Chemokine steuern chemotaktisch die Migration von Lymphozyten. Das Chemokin CXCL9 kann tumor-suppressive Lymphozyten (TILs) in solide Karzinome dirigieren. Dementsprechend konnte im Mammakarzinom gezeigt werden, dass CXCL9 mit der Zahl an TILs und einem verbesserten Überleben assoziiert ist, so z.B. in einigen der Gepar-Studien.

Ziel des vorliegenden Projekts war es, die Funktion und Regulation von CXCL9 im Mammakarzinom weiter aufzuklären, um zukünftige Immuntherapien verbessern zu können.

Materialien und Methodik:

Stabil CXCL9-transfizierte 4T1-Zellen wurden subkutan in Balb/c-Mäuse implantiert und mit 4T1-Kontrollzellen verglichen; Mäuse wurden täglich per Gavage mit Indomethacin oder Placebo gefüttert. Messung von Tumorwachstum, Lungenmetastasierung und Immunzellinfiltration.

Ergebnisse:

Die positive prognostische Rolle von CXCL9 im humanen Mammakarzinom ließ sich im syngenen Mausmodell funktionell bestätigen: CXCL9-transfizierte 4T1-Zellen setzten etwa 10mal mehr Cxcl9 frei. Diese Überexpression von CXCL9 führte im 4T1-Mausmodell zu einer signifikanten Reduktion des Tumorwachstums und des Tumorgewichts nach 3 Wochen (Median 70 mg vs. 500 mg, p < 0,001). Ein Einfluss auf die pulmonale Metastasierung konnte jedoch nicht beobachtet werden.

Indomethacin erhöhte signifikant die INF-γ- bzw. TNF-α-getriggerte CXCL9-Freisetzung aus humanen Mammakarzinomzelllinien. Im 4T1-Modell führte die tägliche Fütterung der Mäuse mit Indomethacin ebenfalls zu einer Erhöhung der NK-Zellinfiltration und einem signifikant verminderten Tumorwachstum. Gegenwärtig wird geprüft, inwieweit dieser Effekt auch in der Maus von CXCL9 abhängig ist.

Zusammenfassung:

CXCL9 hemmt im Mammakarzinom-Mausmodell das Tumorwachstum in vivo. Wir konnten darüber hinaus Indomethacin als eine erste pharmakologische Möglichkeit identifizieren, um CXCL9 in Mammakarzinomzellen zu induzieren. Die Hochregulation von CXCL9 im Mammakarzinom könnte in Zukunft insbesondere NK-Zell-abhängige Immuntherapien wie beispielsweise die anti-HER2-Therapie verbessern.