Aufnahme von rekombinantem, humanem GAA in primären humanen Muskelzellen

Einleitung:

Morbus Pompe ist eine erblich bedingte progressive und fatale metabolische Myopathie, welche durch eine fehlende oder verminderte Aktivität des lysosomalen Enzyms α-1,4-glucosidase (GAA) verursacht wird. GAA baut lysosomal gespeichertes Glykogen zu Glucose ab. Durch homozygote oder compound-heterozygote GAA Mutationen hervorgerufene Enzymdefizienz verursacht eine pathologische Akkumulation von Glykogen im Gewebe. Die derzeit verfügbare, lizensierte Therapie für Morbus Pompe ist eine Enzymersatztherapie (ERT), die den Mannose-6-Phoshat-Rezeptor zur Aufnahme des verabreichten rekombinaten, humanen GAA (rhGAA) in die Lysosomen nutzt. Für die ERT müssen große Mengen an Enzym verwendet werden, was zu enormen Therapiekosten führt. Die ERT führt zu einer deutlichen Verbesserung der kardialen Funktion, zeigt aber kaum positive Effekte auf die Skelettmuskulatur bei Pompe-Patienten.

Methoden:

Für weitere Studien haben wir ein Aufnahme-Assay-System von rhGAA in primären, humanen Myoblasten und Myotuben von Patienten entwickelt.

Ergebnisse:

Unser Ansatz zeigte, dass rhGAA sehr effizient in undifferenzierten Myoblasten von adulten Patienten aufgenommen wird, aber eine stark verminderte Aufnahme in differenzierten Patienten-Myoblasten stattfindet.

Diskussion:

Eine Erklärung für die variablen Effekte der ERT könnte eine veränderte Rezeptoraufnahme während der Differenzierung darstellen. Weitere Forschung in diesem Bereich könnte dazu beitragen die ERT in Pompe zu verbessern.