Introducción
Actualmente el cáncer de próstata (CaP) es el principal cáncer incidente y la quinta causa de mortalidad por cáncer en hombres; se estima que durante el 2018 se presentaron alrededor de 1,8 millones de casos nuevos de CaP y 359.000 muertes asociadas a CaP alrededor del mundo[1]; en Colombia se estima una incidencia de CaP que oscila entre 27,3–59,7 casos × 100.000 personas/año[2] y una tasa de mortalidad entre 8,9 y 10,9 × 100.000 habitantes hombres.[3]
El uso del antígeno prostático específico (PSA), se introdujo en 1987 para evaluar la respuesta al tratamiento del cáncer de próstata, y posteriormente se adoptó de forma amplia para el cribado poblacional del CaP.[4] Inicialmente, dos grandes estudios aleatorizados de tamización con PSA: el “Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) screening trial”[5], que incluyó 76685 pacientes y el “The European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)”[6], que incluyó 182160 pacientes, demostraron un aumento en la incidencia de CaP en los grupos que recibieron tamización. En el PLCO el riesgo relativo de CaP incidente en el grupo de tamización fue de 1,12; (IC 95%, 1,07–1,17) sin embargo no hubo beneficio en términos de reducción mortalidad a los 13 años de seguimiento (RR: 1,09, IC 95%: 0,87–1,36); el estudio ERSPC mostró un aumento en la incidencia de CaP (RR: 1,63, IC 95%: 1,57–1,69) y menor riesgo de muerte específica por cáncer en el grupo de tamización después de 11 años de seguimiento (RR: 0,79, IC 95%: 0,68–0,91). La duración del seguimiento en esos estudios fue de 11 y 13 años, respectivamente; esa franja de tiempo dejó dudas respecto a los posibles resultados en mortalidad, ya que ese desenlace, en el contexto del CaP, suele ser más tardío, en especial con aquellos pacientes que iniciaron el cribado a temprana edad.[7]
Actualmente la evidencia acerca del cribado poblacional para CaP con el PSA es controversial, ya que no existen datos sólidos que demuestren una reducción de la mortalidad y por el contrario se ha descrito a nivel mundial una asociación importante entre la tamización con PSA y el aumento del diagnóstico y posible sobretratamiento de esa enfermedad.[8] El objetivo del presente artículo es definir a la luz de la evidencia más reciente cuáles son los beneficios derivados del uso rutinario del cribado poblacional para CaP con PSA.
Discusión
PSA como Estrategia de Tamización Poblacional ¿Tiene o no Beneficios?
Ilic y cols publicaron en 2013 una revisión sistemática y metaanálisis cochrane.[9] Incluyeron para el análisis final 5 ensayos clínicos aleatorizados con un total de 341.342 pacientes entre 45 y 80 años con una duración de seguimiento entre 7 y 20 años. Tres de los estudios incluidos se catalogaron con alto riesgo de sesgos y dos de ellos con bajo riesgo (PLCO y el ERSPC); sin embargo, esos últimos señalan resultados contradictorios. El ERSPC reportó una reducción significativa en la mortalidad específica por CaP (RR: 0,84, IC 95%: 0,73–0,95) mientras que el PLCO no encontró beneficio significativo (RR 1,15, IC 95%: 0,86–1,54). Cuatro de los estudios incluidos en el metaanálisis investigaron la mortalidad por todas las causas y no encontraron una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de tamización vs el grupo control (RR: 1,00, IC 95%: 0,96–1,03). El diagnóstico de CaP fue mayor en el grupo de tamización (RR 1,30, IC 95%: CI 1,02–1,65); el CaP localizado fue más comúnmente diagnosticado en el grupo de tamización (RR 1,79, IC 95%: 1,19–2,70), mientras que el número de pacientes con CaP avanzado fue menor en el grupo de tamización (RR 0,80, IC 95%: 0,73–0,87). Las conclusiones de esa publicación fueron que: la tamización no disminuye significativamente la mortalidad cáncer específica y se asocia con un alto grado de sobrediagnóstico, tratamiento y complicaciones asociadas al cribado.
Schröder y cols,[10] ejecutaron un análisis de mortalidad tras 13 años de seguimiento del estudio ERSCP, siendo los resultados más relevantes la reducción significativa en el riesgo de mortalidad específica por CaP en el grupo de tamización RR: 0,83 (IC 95%: 0,73–0,94, p: 0,004); además mostraron que el NNT (número necesario de tamización) y NND (número necesario diagnóstico) para prevenir una muerte por CaP fueron de 781 y 27 respectivamente y no se encontró diferencia en la mortalidad general en el grupo de tamización (RR: 1,0, IC 95%: 0,98–1,02, p: 0,98) comparado con el grupo control.
Pinsky y cols[11] publicaron una actualización del estudio PLCO con una extensión de seguimiento a 14,8 años y a 14,7 años en el grupo de intervención y control respectivamente; se observaron 255 muertes relacionadas con el CaP en el grupo de intervención y 244 muertes en el grupo control (RR mortalidad CaP específica: 1,04, IC 95%: 0,87–1,24). El RR para mortalidad general fue de 0,97 (IC 95%: 0,95 -1,004). Esta extensión a 15 años de seguimiento del estudio PLCO, a pesar de la contaminación por la alta tasa de seguimiento con PSA en el grupo control (39,5% disponía de un PSA en los últimos 3 años y 11,3% tenía más de una medición de PSA durante los últimos 3 años), continua sin demostrar una reducción significativa en la mortalidad específica por CaP ni en la mortalidad general a pesar de la realización de una estrategia organizada de tamización para CaP.
Carlsson y cols[12] compararon 3479 pacientes entre 50 y 54 años asignados al grupo de cribado en el estudio de Göteborg iniciado en 1995 con 4060 pacientes entre 50 y 51 años asignados al grupo sin cribado en el estudio preventivo de Malmö ejecutado entre 1982 y 1985; el tiempo promedio de seguimiento fue de 17 años. En el grupo de tamización se encontró una incidencia acumulada de CaP del 15,0% contra 6,3% en el grupo control; en el grupo de tamización 76% de casos incidentes de CaP fueron T1c, mientras que en el grupo control (Malmo) la enfermedad palpable (T2) fue las más frecuente en los casos incidentes (33%) y se evidenciaron más casos metastásicos al momento del diagnóstico (8% vs 3% grupo de tamización) [p: <0,0001]. El 95% de los casos incidentes de CaP en la cohorte de Göteborg tenía resultados de biopsia con enfermedad Gleason ≤ 7, eran más jóvenes (63 vs 67 años) y tenían niveles de PSA menores (media 4,4 ng/ml vs 12,8 ng/ml) que los del grupo de Malmö. El análisis de incidencia demostró que la tamización (grupo de Göteborg) vs no tamización (grupo de Malmö) se asoció a un riesgo mayor de diagnóstico de CaP (IRR: 2,56, IC 95%: 2,18–3,02), a la disminución en el riesgo de metástasis por CaP (IRR: 0,43, IC 95%: 0,22–0,79) y de mortalidad cáncer específica (IRR: 0,29, IC 95%: 0,11–0,67), pero no hubo impacto El NNI (número necesario de inicio de tamización) y el NND (número necesario de diagnóstico) requeridos para prevenir una muerte por CaP luego de 17 años de seguimiento en pacientes que iniciaron cribado entre los 50 y 54 años fueron de 176 y 16 respectivamente. Con base en esos resultados, los autores recomiendan el inicio de la tamización para CaP antes de los 55 años.
Luján y cols[13] evaluaron la tamización para cáncer de próstata en 2415 hombres españoles de entre 45 y 70 años de edad, con una expectativa de vida mayor a 10 años; con la tamización demostraron un porcentaje mayor de casos incidentes de CaP respecto al grupo control (1861 hombres): 6,7% [n:162] vs 4,3% [n: 80] (p: < 0,001), con un 88,4% de casos con enfermedad localizada; sin embargo, en el seguimiento de 15,8 años, no encontraron diferencias en la mortalidad general (14,1% vs 14,9%) ni en la progresión hacia enfermedad avanzada (n:10 en grupo tamizaje vs n:8 en grupo control. p = 0,938) definida como la aparición de metástasis o PSA > 100 ng/ml. La probabilidad de permanecer libre de diagnóstico de CaP en este estudio fue del 93% y del 95,8% para el grupo de tamización vs grupo de control respectivamente.
Martin y cols publicaron en 2018 el “Cluster Randomized Trial of PSA Testing for Prostate Cancer”[14]; en ese estudio se incluyeron hombres entre 50 y 69 años, de los cuáles 189386 fueron al grupo de tamización con PSA y 219439 al grupo control. El punto de corte de PSA para indicación de biopsia fue de 3 ng/ml y se alcanzó una adherencia de 40% y 36% en el grupo de tamización y control respectivamente. Después de 10 años de seguimiento, se encontró una mortalidad CaP específica en el grupo tamización de 0,30 × 1000 personas /año contra 0,31 × 1000 personas/ año en el grupo control (RR: 0,96, IC 95%: 0,85–1,08, p: 0,50); el porcentaje de pacientes con diagnóstico de CaP fue mayor en el grupo de tamización (4,3%) comparado con el grupo control (3,6%) [RR:1,19, IC 95%: 1,14–1,25, p: <0,001], el grupo de tamización tuvo una proporción mayor de diagnóstico de CaP Gleason ≤ 6 vs el grupo control (3,0% vs 1,1%) [6,11 × 1000 hombres, IC 95%: 5,38–6,84, p: < 0,001] y no se encontraron diferencias en la mortalidad general (RR: 0,99, IC 95%: 0,94–1,03, p: 0,66).
El “U.S Preventive Service Task Force” publicó una revisión sistemática[15] sobre la tamización para CaP con base en el PSA; esa publicación encontró que en 2 de los 3 estudios más relevantes (PLCO, ERSCP, CAP) y con mejor calidad disponible en relación al cribado de CaP con PSA, no hubo diferencias en la mortalidad específica por cáncer y que ninguno de esos estudios demostró un impacto significativo en la mortalidad general de los pacientes sometidos a tamización poblacional con PSA ([Tabla 1]). Se demostró también que aproximadamente el 32,9% de biopsias de próstata ejecutadas por elevación de PSA durante el cribado no resultan en diagnóstico de CaP, que el sobrediagnóstico del CaP en los brazos de tamización oscila alrededor del 20,7–50,4% y que los efectos secundarios asociados al diagnóstico (complicaciones postbiopsia transrectal) y tratamiento (disfunción eréctil e incontinencia urinaria), son relevantes en los pacientes que avanzan a fases de estudio o tratamiento por PSA elevado durante el cribado.
Tabla 1
Resultados de tres ensayos clínicos sobre tamización para CaP con PSA
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Estudio
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Seguimiento
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Incidencia de CaP
(Tamizaje vs no Tamizaje)
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Mortalidad General
(RR: IC 95%)
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Mortalidad Cáncer Específica
(RR: IC 95%)
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ERSPC [6]
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13 años
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10,2%/ 6,0%
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1,00 (0,98–1,02)
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0,79 (0,69–0,91)
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PLCO [5]
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13 y 14,8 años
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11,1% / 9,9%
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0,98 (0,95–1,00)
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1,04 (0,87–1,24)
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CAP [14]
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10 años
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4,3% / 3,6%
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0,99 (0,94–1,03)
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0,96 (0,85–1,08)
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* Adaptado de Fenton y cols 15.
Recientemente Osses y cols[16] publicaron su experiencia con la cohortede Rotterdam del ERSPC. Incluyeron 3331 hombres entre 55 y74 años, los asignaron 1:1 hacia tamización (PSA, TR y ecografía transrectal de próstata cada 4 años) vs grupo control. En el brazo de tamización detectaron 71 casos de CaP contra 57 casos en el grupo control; se detectó enfermedad metastásica en 3 pacientes del grupo de tamización vs 8 en el grupo control. Durante el seguimiento de 19 años el riesgo relativo para progresión a enfermedad metastásica (tamización vs control) fue de 0,42 (IC 95%: 0,16–1,08), el RR para mortalidad por CaP (tamización vs control) fue 0,47, IC 95% (0,14–1,50). La reducción absoluta del riesgo con la tamización para enfermedad metastásica y mortalidad específica por CaP fue de 14,9 (IC 95%: 2 - 32) y 9,9 (IC 95%: 5–25) por 1000 hombres, respectivamente. El NNT para evitar una metástasis y una muerte por CaP fue de 67 (IC 95%: 30-ND) y 101 (IC 95%: 39–ND), respectivamente. Los autores, a pesar de las limitantes estadísticas, postulan que sus resultados demuestran una disminución significativa en el riesgo de progresión a enfermedad metastásica y de mortalidad cáncer específica en los pacientes sometidos a la estrategia de tamización para CaP.
Tacto Rectal: ¿Complemento Primario o Secundario del PSA?
El cribado para CaP con el tacto rectal (TR) es controvertido debido a la falta de consenso y evidencia de alto nivel que soporte el uso rutinario de esta estrategia.
Naji L y cols[17] realizaron recientemente una revisión sistemática y metaanálisis sobre el uso del TR como estrategia de tamizaje en el ámbito de la atención primaria que incluyó a 9241 pacientes. Los autores encontraron que el TR para tamizaje del CaP ejecutado por médicos de atención primaria tiene una sensibilidad y especificidad del 51 y 59% respectivamente. Los estudios analizados se catalogaron con alto riesgo de sesgos, baja calidad y altos niveles de heterogeneidad.
Halpern y cols[18] analizaron el pronóstico del TR anormal en el grupo de tamizaje del estudio PLCO; entre 35350 pacientes encontraron un TR anormal en 9,2% (3265) de pacientes y en ese grupo solo el 15,4% tenían, de forma concurrente, un resultado de PSA anormal (>4 ng/ml). En el análisis multivariado, encontraron que el TR anormal se asocia con un incremento en la detección de CaP clínicamente significativo (HR-: 2,21, IC 95%: 1,99–2,44, p: < 0,001) y con la mortalidad cáncer específica (HR: 2,54, IC 95%: 1,41–4,58, p: 0,002), sin embargo, no se asoció con la mortalidad general (HR: 1,05, IC 95%: 0.95–1,15, p: 0,38). En un estudio posterior[19] se encontró una incidencia acumulativa de CaP clínicamente significativo a los 10 años de seguimiento del 5,9% (IC 95%: 5,6–6,2%) y se demostró la utilidad que puede tener el TR como estrategia de complemento para el tamizaje de CaP en pacientes con niveles de PSA > 3 ng/ml. El incremento en el riesgo absoluto (p: <0,001) de presentar CaP a los 10 años de seguimiento con TR anormal, fue del 0,8% (IC 95%: 0,4–1,0), 3,0% (IC 95%: 1,9–4,0) y del 9,3% (IC 95%: 7,9–10) para pacientes con niveles de PSA < 2 ng/ml, entre 2 y 3 ng/ml y > 3 ng/ml respectivamente. Los autores proponen que el TR debe ser entendido como una estrategia adyuvante al tamizaje primario con PSA y que debe reservarse para ser aplicado por el urólogo en el contexto de un paciente con PSA elevado.
La organización mundial de la salud ha estipulado que las pruebas de tamización deben tener evidencia científica que demuestre su efectividad y que los beneficios globales de su uso deben superar los riesgos[20]; partiendo de esa premisa, parece ser que el TR como herramienta primaria para la tamización poblacional de CaP, no es una estrategia ideal y debe ser complementaria al PSA en pacientes seleccionados (con PSA elevado).
¿Qué Dicen las Guías Sobre la tamización para CaP?
La más reciente versión de las guías de la Asociación Europea de Urología[21] para el cáncer de próstata recomienda con nivel fuerte de evidencia:
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No ejecutar cribado con base en PSA sin ejecutar una asesoría en la que se expliquen los riesgos potenciales y los beneficios.
-
Ofrecer una estrategia individualizada y adaptada al riesgo de cada paciente para la detección temprana del CaP en hombres con buen estatus funcional y con una expectativa de vida no inferior a 10–15 años.
-
Ofrecer tamización con PSA a hombres > 50 años o > 45 años con historia familiar de CaP o de raza afroamericana.
Las guías de la asociación americana de urología para la detección temprana del CaP revisadas en 2018[22] recomiendan con un nivel moderado de evidencia (nivel B):
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Ejecutar el cribado para CaP con PSA en hombres entre los 55 y 69 años de una forma consensuada, con un proceso que permita la toma de decisiones de forma compartida y en la que se expliquen los riesgos y beneficios de esa estrategia.
Las demás recomendaciones de esta guía tienen un bajo grado de evidencia (nivel C) y dentro de ellas se encuentran:
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No se debe ejecutar tamización para CaP en hombres < 40 años.
-
No se recomienda ejecutar tamización para CaP en hombres de riesgo estándar entre los 40 y 54 años.
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Se recomienda utilizar un periodo de tamización bianual con el propósito de aumentar la proporción de beneficios vs riesgos.
-
No se recomienda ejecutar tamización en hombres > 70 años o con una expectativa de vida inferior a 10–15 años.
La versión más reciente de las guías para la detección temprana del CaP del “National Comprehensive Cancer Network” (NCCN)[23] recomiendan con un nivel de evidencia 2B:
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Proponer el cribado para CaP discutiendo los riesgos y beneficios. Ofrecer PSA y TR basal.
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Iniciar la tamización para CaP con PSA en hombres desde los 45 años y hasta los 75 años; considerar un inicio temprano (desde los 40 años), en hombres de raza negra o con mutaciones conocidas del gen BRCA ½.
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El TR no debe considerarse como una estrategia de cribado primaria aislada, sino que debe entenderse como una herramienta complementaria en el escenario de un PSA elevado.
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Ejecutar PSA cada 2 a 4 años si el valor inicial es < 1 ng/ml y cada 1–2 años si el valor inicial oscila entre 1–3 ng/ml en hombres entre 45 y 75 años.
Hacia el Futuro
Dadas las limitaciones y riesgos descritos de las estrategias para el cribado del CaP con PSA (sobrediagnóstico, diagnóstico de enfermedad indolente, complicaciones por diagnóstico y tratamiento de cáncer en estadio indolente entre otras), un grupo de investigadores en Finlandia diseño el estudio “ProScreen”[24]; en este estudio intentarán reclutar 67000 hombres de entre 55 y 67 años aleatorizados 1:3 entre tamización vs grupo control. Los autores pretenden disminuir la tasa de detección de cáncer indolente con el cribado basado en PSA, para tal fin a los pacientes con PSA > 3 ng/ml les ejecutaran secuencialmente la prueba de 4 calicreínas y si ese resultado es positivo, ejecutarán resonancia multiparamétrica de próstata. La toma de decisiones (biopsia transrectal) se basará en el perfil de riesgo de esos apoyos diagnósticos complementarios. Se espera que los resultados de ese estudio a mediano/largo plazo sean un nuevo insumo para la construcción de una estrategia ideal de tamización poblacional para el CaP.
