Charakterisierung stromaler Faktoren bei Mammakarzinomen von BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen im Vergleich zum sporadischen Mammakarzinom

Hintergrund:

Fibroblasten im Stroma sind ein bedeutender Bestandteil der Tumorumgebung. Sie beeinflussen das Tumorwachstum, die Progression und die Metastasierung beim Mammakarzinom. Ziel dieser Arbeit war die Erstellung von Expressionsprofilen von Tumor-assoziierten Fibroblasten und Tumorzellen, zur Untersuchung von Unterschieden in deren Genexpression. Zusätzlich wurden eine Charakterisierung und ein Vergleich stromaler Faktoren durchgeführt. Stromale und Tumorgenexpressionsprofile lassen Rückschlüsse auf Prognose und Therapieansprechen ziehen.

Zu diesem Zweck wurden zwei Kohorten mit acht zuvor identifizierten Genen (ST6GALNAC5, GATA-3, AKR1C1 und AKR1C2, WISP1, KLF4, TGFβ2 sowie GALNT3) in den stromalen Tumor-assoziierten Fibroblasten und Mammakarzinomzellen von BRCA1- und BRCA2-postiven im Vergleich zum sporadischen Mammakarzinom evaluiert.

Methoden:

Die immunhistochemischen Färbungen der acht Gene wurden an 134 Mammakarzinomparaffinschnitten durchgeführt. 65 Gewebeproben wiesen eine BRCA1-/oder BRCA2-Mutation auf. Bei 69 lag ein sporadisches Karzinom vor. Die Färbung wurde auf Grundlage der indirekten Zwei-Schritt-Methode, durch das Bond^TM- maX System durchgeführt. Die Expressionen wurden in 10% Schritten erhoben. Zur statistischen Auswertung wurden Signifikanztests auf einem α-Niveau von 0,05 (zweiseitiger Test) verwendet.

Ergebnisse:

Es wurde nachgewiesen, dass der Tumor-assoziierte Stromaanteil proportionsmäßig den größten Anteil am Präparat in beiden Kohorten einnimmt (p-Wert = 0,065).

In beiden Kollektiven zeigte sich überwiegend ein verzweigt oder baumartiges Stroma gefolgt von einem diffusen Stromaverteilungsmuster (p = 0,29) mit einem mittleren Zellreichtum (p = 0,543) und einem ausgeprägten lymphozytärem Infiltrat (p = 0,299). Es lag ein Unterschied in der Expression der TAF bei 6 von den 8 ausgewählten Genen zwischen der Kohorte eines BRCA1-/BRCA2-assoziierten und eines sporadischen MC vor. Im Gegensatz dazu zeigten 7 Antikörper einen Unterschied in der Proteinexpression in den Tumorzellen beider Kohorten.

Schlussfolgerung:

Bis auf eine Ausnahme bestand immer eine Überexpression der ausgewählten Gene in dem Kollektiv des sporadischen MC. Folglich ist davon auszugehen, dass die TAF sowie die Tumorzellen mit einer BRCA1-/BRAC2-Mutation divergent auf eine immunmodulierende Krebstherapie reagieren. Um einen relevanten Stellenwert dieser Unterschiede für die Prognose der jeweiligen Mammakarzinomsubtypen zu belegen, sind weitere Studien unter Einbeziehung des OS und DFS nötig. Eine gesonderte Untersuchung des MCs im Bezug auf die jeweilige BRCA-Mutation lässt noch prägnantere Unterschiede erwarten. Zweifellos spielt das Stroma bei der Progression, Invasion und Metastasierung des MC eine entscheidende Rolle. Es ist anzunehmen, dass eine gezielte pharmakologische Hemmung der TAF und der Tumorzellen ein besseres Therapieansprechen zur Folge haben könnte. Durch diese Therapieansätze würde eine gezielte und effiziente Behandlung sowie eine Verbesserung der Prognose beim MC und anderen Krebserkrankungen erreicht werden.

Keywords:

BRCA1-/BRCA2-assoziiertes Mammakarzinom, Tumor-assoziierte Fibroblasten, Tumorstroma, stromale Marker, ST6GALNAC5, GATA-3, AKR1C1, AKR1C2, WISP1, KLF4, TGFβ2, GALNT.