Z Gastroenterol 2019; 57(09): e241
DOI: 10.1055/s-0039-1695252
Leber und Galle
PBC – PSC – igG4: Donnerstag, 03. Oktober 2019, 09:30 – 10:58, Studio Terrasse 2.1 A
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

TGF-beta 2 als therapeutische Zielstruktur bei cholestatischer Leberfibrose

A Dropmann
1   Med.Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg, 2. Med., Molekulare Hepatologie, Mannheim, Deutschland
,
S Dooley
1   Med.Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg, 2. Med., Molekulare Hepatologie, Mannheim, Deutschland
,
B Dewidar
1   Med.Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg, 2. Med., Molekulare Hepatologie, Mannheim, Deutschland
,
S Ghafoori
2   Institute of Pharmacy and Molecular Biotechnology, Heidelberg University, Heidelberg, Deutschland
,
S Woelfl
2   Institute of Pharmacy and Molecular Biotechnology, Heidelberg University, Heidelberg, Deutschland
,
S Hammad
3   Med.Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
V Nalewaja
3   Med.Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
H Korhonen
4   Isarna Therapeutics, München, Deutschland
,
K Wosikowski
4   Isarna Therapeutics, München, Deutschland
,
M Janicot
4   Isarna Therapeutics, München, Deutschland
,
A Piiper
5   Medizinische Klinik 1, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main, Frankfurt, Deutschland
,
A Stojanovic
6   Immunobiochemistry University of Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
A Cerwenka
6   Immunobiochemistry University of Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
T Gaiser
7   Institute of Pathology, Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Mannheim, Deutschland
,
A Teufel
8   Med.Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg, 2. Med., Molekulare Bioinformatik, Mannheim, Deutschland
,
M Ebert
9   Department of Medicine II, Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Mannheim, Deutschland
,
N Meindl-Beinker
10   Med.Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg, 2. Med., Studienzentrum – Leitung Netzwerke und Organisation, Mannheim, Deutschland
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Weitere Informationen

Publikationsverlauf

Publikationsdatum:
13. August 2019 (online)

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    Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) und Primäre biliäre Cholangitis (PBC) sind seltene nicht heilbare Lebererkrankungen, die mit einer erhöhten TGF-beta2 Expression einhergehen. Das murine Mdr2- knock out Modell wird genutzt, um mechanistische Grundlagen der cholestatischen Lebererkrankungen zu untersuchen.

    Ziele:

    Anti-fibrotische und immunmodulatorische Effekte einer zielgerichteten Expressionssenkung von TGF-beta2 wurden evaluiert. Die TGF-beta2 Expression in verschiedenen Patientenkohorten und Mausmodellen für fibrotische Lebererkrankungen wurde anhand von Array-Daten und mithilfe von in situ Hybridiserungen des Lebergewebes untersucht. 16-Wochen alte Mdr2-KO-Mäuse wurden außerdem 4 Wochen mit TGF-beta2-spezifischen antisense Oligonukleotiden (AONs) behandelt. Die therapeutische Effizienz wurde anhand der Expression von Fibrosemarkern mittels quantitativer PCR, Immunhistochemie und Western Blot Analyse quantifiziert. Veränderungen der Infiltration des Lebergewebes mit Immunzellen wurde immunhistochemisch und mit FACS-analysen erforscht.

    Die TGF-beta2-Expression ist in humanen biliären Lebererkrankungen wie PSC, PBC und biliärer Atresie sowie im Mdr2-KO Mausmodell erhöht. TGF-beta2 war dabei hauptsächlich in Cholangiozyten nachweisbar. nach CCl4-Behanldung, partieller Hepatektomie oder im STAM-Mausmodell war keine verstärkte TGF-beta2-Expression zu beobachten. TGF-beta2-Behandlung von Cholangiozyten führte zu einer verstärkten Expression von Fibrosemarkern. Die Behandlung von Mdr2-KO Mäusen mit TGF-beta2-spezifischen AONs führte zu einer Herunterregulation verschiedener fibrotischer Marker wie aSMA und Collagen. Zeitgleich wurde das anti-fibrotisch wirkende PPAR-gamma verstärkt exprimiert. Durch AON-Behandlung der Mäuse verringerte sich die Infiltration des Lebergewebes mit CD-45 positiven Immunzellen. FACS-Analysen zeigten, dass die Anzahl von CD4-positiven T-Zellen und Tregs durch AON-Behandlung im Lebergewebe verringert wurden, wohingegen vermehrt CD8-positiven T-Zellen nachweisbar waren. Die Behandlung von cholestatischer Leberfibrose mit TGF-beta2-spezifischen AONs hat antifibrotische und immunmodulatorische Effekte, die auf potentielle Einsatzmöglichkeiten dieses therapeutischen Ansatzes zur Behandlung von PSC und PBC-Patienten hinweisen.


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