Regulation von IL-22 Signalwegen in einem Rattenmodell für das akut-auf-chronische Leberversagen

Einleitung:

Interleukin-22 (IL-22) zeigt sowohl in vitro als auch in Tiermodellen kontextspezifisch hepatoprotektive oder hepatotoxische Eigenschaften. IL-22 Bindungsprotein (IL-22 BP) ist ein löslicher Inhibitor der Signalübertragung von IL-22. Bei Patienten mit Leberzirrhose sind hohe Werte von IL-22 und überschießende IL-22BP Sezernierung mit akut-auf-chronische Leberversagen (acute-on-chronic liver failure, ACLF) und Mortalität assoziiert.

Ziele:

Untersuchung der IL-22 Signalwege im ACLF-Modell bei Ratten.

Methodik:

Bei Sprague Dawley Ratten wurde zunächst eine Leberzirrhose durch Gallengangsligatur (Bile-duct-ligation, BDL) induziert. Eine einmalige LPS-Gabe induzierte eine akute Dekompensation (6,25 µg i.p. Tag 21 n = 5, Gruppe AD) wonach die Tiere sich vor Organentnahme erholten. Eine zweimalige LPS-Gabe (6,25 µg i.p. Tag 21 und Tag 25 n = 4, ACLF) induzierte nach der AD eine ACLF mit einer Mortalität (erreichen der Abbruch-Kriterien) von ca. 30%. Organentnahme und Isolation von PBMCs erfolgte bei allen Tieren an Tag 28. Das Transkriptom aller Versuchstiere wurde auf Veränderungen in den IL-22 Signalwegen untersucht. Als Kontrollgruppen dienten naive Ratten (n = 5) und Ratten mit BDL (n = 5).

Ergebnis:

In Muskel-, Gehirn-, Duodenum-, Leber-, Herz-, Milz-, Lungen- und Nierengewebe zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. In PBMCs zeigte sich in der AD Gruppe im Vergleich zur zirrhotischen Kontrollgruppe eine Hochregulation der IL-22 Signalwege (JAK1 logFC 2,026, P < 0,005; STAT1 logFC 1,509, P = 0,002; STAT3 logFC 1,474, P = 0,001) bei einer Herunterregulation von IL-22BP (logFC -1,164; P = 0,005). Bei Exposition zu einer zweiten Dosis LPS (ACLF) zeigte sich im Vergleich zur AD in den PBMCs eine Hochregulation von IL-22 (logFC 2,294, P = 0,005) verbunden mit einer vermehrten Expression des IL-22 Rezeptors (logFC 1,714, P = 0,001), sowie von IL-22BP (logFC 2,294 P = 0,005). Die Signalwege von IL-22 sind hier im Vergleich zur AD Gruppe supprimiert (JAK1 logFC -3,812 P < 0,005, STAT 1 logFC -2,430 P = 0,035, STAT3 logFC -3,293 P = 0,1).

Schlussfolgerung:

IL-22 spielt auch im Tiermodell der AD und ACLF eine Rolle. Während es bei der AD zu einer Induktion der IL-22 Signalwege kommt, scheinen die Signalwege bei Progress der Lebererkrankung (ACLF) supprimiert zu sein.