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DOI: 10.1055/s-0039-1695301
Integrierte populations-pharmakokinetische (PopPK) Analyse von Cabozantinib (C) bei Patienten (Pts) mit verschiedenen Krebsarten einschließlich fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (HCC)
Publication History
Publication Date:
13 August 2019 (online)
Einleitung:
In der Phase 3 CELESTIAL-Studie verbesserte C signifikant sowohl das Gesamtüberleben als auch progressionsfreie Überleben im Vgl. zu Placebo bei Pts mit vorbehandeltem fortgeschrittenem HCC. Phramakokinetische Einzeldosisstudien zeigen eine erhöhte Exposition von C bei Pts mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung im Vgl. zu gesunden Probanden (Nguyen, J Clin Pharmacol. 2016). Mittels integrierter PopPK-Analyse erfolgt eine Charakterisierung der CAbozantinibkonzentrationen von Pts mit verschiedenen Krebsarten (Nierenzellkarzinom, kastrationsresistenten Prostatakrebs und medullären Schilddrüsenkrebs (MTC)) einschließlich HCC.
Methodik:
Das vorliegende PopPK-Modell basiert auf einer nichtlinearen Mixed-Effect-Modellierungsmethode (NONMEM v7,3) und umfasst Daten aus 10 klinischen Studien mit 9510 ermittelten C-Konzentrationen von 2023 Probanden sowie Daten von 489 HCC-Pts mit Child-Pugh-A-Score. Untersuchte Kovariablen sind Alter, Geschlecht, Rasse, Körpergewicht, Krebsart und Leberfunktionsstörung (NCI-ODWG).
Ergebnis:
Erhobene C-Konzentrationsdaten wurden mittels 2-Kompartiment-Modell erster Ordnung und dualer Absorbtionskinetik erster und nullter Ordnung beschrieben. Wie beim Vorgängermodell wies die MTC-Population als einziger Krebstyp einen nenneswerten Unterschied in der PK auf, mit Clearanceanstieg (CL/F) um ˜ 90% im Vgl. zu HV und Pts mit anderen Krebstypen, einschließlich HCC. Bei einem Patienten wurde die CL/F auf 2,48 l/h und das Gesamtvolumen des zentralen Kompartiments (Vc/F) auf 212 L geschätzt. Die interindividuelle Variabilität betrug 46% für CL/F und 67% für Vc/F. Andere demographische Kovariablen scheinen einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die C CL/F zu haben. Leberfunktionsstörungen nach NCI-ODWG-Kriterien definiert, hatten keinen Effekt auf die C CL/F.
Schlussfolgerung:
Patienten mit fortgeschrittenem HCC weisen ein vergleichbares PK-Profil auf, wie Patienten mit anderen untersuchten Krebsarten unter Berücksichtigung einer äqivalenten Tagesdosis an Cabozantinib.
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