Einleitung:
Resistenz gegen Therapien mit Antikörpern (z.B. Bevacizumab), die gegen den vaskulären Wachstumsfaktor (VEGFA) gerichtet sind, stellt ein Hindernis für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom (KRK) dar. Die molekularen Mechanismen, die einem Therapieversagen unterliegen sind jedoch unbekannt. Der Transkriptionsfaktor BMAL1 (ARNTL) ist im KRK erhöht exprimiert und als Teil des zirkadianen Rhythmussystems („Innere Uhr“) an der Expression von Genen im oxidativen Metabolismus und der Neoangiogenese wie VEGFA beteiligt.
Ziele:
BMAL1 sollte als potentielle neue therapeutische Zielstruktur bzw. prädiktiver Biomarker im Rahmen der Antiangiogenesetherapie mit Bevacizumab evaluiert werden.
Methodik:
Tumorgewebe aus Patienten und Tiermodellen sowie humane KRK-Zelllinien (SW480, HCT116) wurden hinsichtlich ihrer BMAL1 Genexpression mit prä- und klinischen Parametern korreliert sowie in funktionellen Testsystemen analysiert.
Ergebnisse:
BMAL1 bindet ein DNA-Sequenzmotiv im proximalen Promotor des VEGFA Gens und induziert die VEGFA mRNA/Proteinexpression. Bevacizumab reduzierte das Tumorwachstum in C57BL/6J Apc min/+ sowie HCT116 xenotransplantierten BALB/c nu/nu Mäusen ohne Wirkung auf die mikrovaskuläre Gefäßdichte und erhöhte die BMAL1 Expression. In KRK Patienten (n = 74) korrelierte eine hohe BMAL1 Expression mit Resistenz gegen Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie (*p = 0,0061) und verminderte das progressionsfreie Überleben (PFS) [*p = 0,0223, HR = 1,69]. Polymorphismen (SNPs) im BMAL1 Gen waren ebenfalls mit einem kürzeren Gesamtüberleben (OS) [rs11022780, *p = 0,014, HR = 1,61] und PFS (rs7396943, rs7938307, rs2279287) assoziiert.
Schlussfolgerung:
BMAL1 könnte als zukünftiger prädiktiver Biomarker für eine klinische Resistenz gegen Bevacizumab entwickelt werden. Die BMAL1-VEGFA Signalkaskade stellt zudem, dank ihrer pharmakologischen Modulierbarkeit (z.B. durch Hemin), eine potentielle Zielstruktur für die Prävention der Resistenz gegen Antiangiogenesetherapie im KRK dar.
