Hepatische Abcg5/g8-Defizienz führt zu erhöhten Cholesterinkonzentrationen in der Galle

Hintergrund:

Gallensteine entstehen infolge einer Cholesterinübersättigung der Galle. Der kontrollierte Export von Cholesterin und Phytosterinen aus der Leber in die Galle erfolgt über den heterodimeren Transporter ABCG5/G8, welcher in Leber und Dünndarm exprimiert wird. Ziel dieser Studie war die Untersuchung der biliären Lipidsekretion bei hepatischer Abcg5/g8-Defizienz und normaler intestinaler Expression des Transporters.

Methodik:

Mithilfe der BAC-basierten Rekombination wurden gewebespezifische Abcg5/g8-Knockout-Mäuse generiert. Diese Tiere wurden mit Albumin-Cre-Mäusen verpaart, die eine leberspezifische Deletion erlaubten (Hep-KO). Nach der Kanülierung des Gallengangs wurde die hepatische Galle gesammelt, und die biliären Lipide während der ersten Stunde quantifiziert. Zusätzlich wurden die Sterolkonzentrationen in Serum und Leber gemessen und Expressionsanalysen relevanter Gene des Cholesterinstoffwechsels durchgeführt.

Ergebnisse:

Die biliäre Gesamtlipidkonzentration war in den Hep-KO-Tieren signifikant vermindert (1,1 ± 1,0 vs. 1,5 ± 1,0 g/dl), wohingegen der Cholesterinsättigungsindex (CSI) deutlich erhöht war (2,3 ± 0,3 vs. 0,9 ± 0,1). Die Analyse der Lebergalle während der ersten Stunde zeigte einen signifikanten Anstieg des Cholesterins (10,0 ± 1,0 vs. 3,4 ± 0,4 mol%), eine Reduktion der Gallensäuren (60,5 ± 1,8 vs. 78,4 ± 1,5 mol%) und erhöhte Phospholipidkonzentrationen (29,5 ± 1,8 vs. 18,2 ± 1,3 mol%). Im Serum und in der Leber war die Cholesterinkonzentration signifikant niedriger (57 ± 39 vs. 113 ± 30 mg/dl und 865 ± 136 vs. 958 ± 58 mg/dl) und die Phytosterinkonzentration signifikant höher (245 ± 86 vs. 18 ± 7 mg/g und 200 ± 86 vs. 17 ± 5 mg/g). In den Hep-KO-Tieren war die Expression der Gallensäurenexportpumpe Abcb11 und des alternativen Cholesterintransporters Abcg1 signifikant erhöht, das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Gallensäurensynthese (Cyp7a1) und der nukleäre Gallensäurenrezeptor Fxr allerdings vermindert.

Schlussfolgerungen:

Der hepatische Abcg5/g8-Knockout führt paradoxerweise zu einer gesteigerten biliären Cholesterinsekretion, Cholesterinübersättigung der Galle (CSI > 1) und reduziertem Körper-Cholesterinpool, was auf alternative Möglichkeiten der transepithelialen Elimination freien Cholesterins hinweist.