Vergiftung durch Tropenfisch: Ciguatera-Epidemie in Deutschland

Schlüsselwörter

Fischvergiftung - Kaltallodynie - Ciguatoxine - Natriumkanäle

Key Words

seafood intoxication - cold allodynia - ciguatoxins - sodium channels

Als James Cook im Jahr 1774 die Küste der Neuen Hebriden im Südpazifik entlang segelte, beschrieb er in seinen Tagebüchern eine eigenartige Erkrankung seiner Seeleute: Nach dem Verzehr von tropischen Fischen quälten sie gastrointestinale, neurologische und neuropsychiatrische Symptome [1] . Die Seeleute litten an Ciguatera, heute die häufigste Fischvergiftung nicht-bakteriellen und nicht-viralen Ursprungs. Dieser Artikel beschreibt Erscheinungsbild und Behandlung der Vergiftung und informiert über eine Ciguatera-Epidemie in Deutschland.

Fischvergiftung aus den Tropen

Was ist Ciguatera? |Marine Biotoxine aus Dinoflagellaten (Phytoplankton) im Fisch verursachen die Fischvergiftung Ciguatera. Diese Ciguatoxine (CTX) zählen zu den potentesten Neurotoxinen. Chemisch gesehen handelt es sich um hochmolekulare, hydrophobe Cycloetherverbindungen, die aus 11–14 Ringen zusammengesetzt sind (▶ [Abb. 1]).Benannt sind die nach ihrer Herkunft aus

• dem Pazifik (P-CTX),

• dem Indischen Ozean (I-CTX) und

• dem Karibischen Meer (C-CTX) [2].

Abb. 1 Struktur des pazifischen Ciguatoxin 1 (P-CTX-1) [2]. Bildnachweis: Katharina Zimmermann / Uniklinik Erlangen

Generell gelten die pazifischen Ciguatoxine als die gefährlichsten: Sie verursachen beim Menschen bereits in Dosen von 0,1 ppb (0,1 µg / kg) Krankheitserscheinungen [3] und häufig schwerwiegende neurologische Symptome. Belastete Fische sind durch Geschmack, Beschaffenheit oder Geruch nicht zu erkennen. Außerdem lassen sich Ciguatoxine nicht inaktivieren – weder durch Erhitzen oder Gefrieren noch durch Magensäure. In gefrorenem Fisch sind sie quasi unbegrenzt haltbar.

Wirkweise | Im menschlichen Körper besetzen die Toxine eine Bindungsstelle an neuronalen Natriumkanälen und führen zur irreversiblen Aktivierung [4]. Dadurch kommt es zu Oszillationen im Membranpotential, die bestimmte Transduktionskanäle auf sensorischen Nerven sensibilisieren können – so ist ein Teil der neurologischen und sensorischen Symptome zu erklären [5].

Endemiegebiete | Tropische und subtropische Meeresgebiete zwischen 35 ° nördlicher und 35 ° südlicher Breite gehören zu den Endemieregionen der Ciguatera [6], [7], [8]. Weltweit sind die pazifischen Cook Islands das Gebiet mit der höchsten Inzidenz – das Lebenszeitrisiko für die lokale Bevölkerung beträgt 25 % [9], [10]. In diesen Regionen sind einige 100 Spezies von Korallenfischen bekannt, nach deren Verzehr Ciguatera beobachtet wurde. Durch Klimawandel und Riffzerstörung beobachtete man in den letzten Jahren

• eine Häufung der Ciguatera-Erkrankungen in Endemiegebieten [10],

• ein vermehrtes Auftreten in subtropischen Klimazonen und

• eine Ausbreitung in die gemäßigten Klimazonen, wie z. B. die Gewässer um die Kanarischen Inseln [11], auf denen es seit 2008 mindestens 9 Ciguatera-Ausbrüche durch dort gefangene Fische gab [12], [13].

Inzidenz weltweit | Während Seeleute auch heute noch zur Hochrisikogruppe zählen [14], sind

• Tourismus und

• Fischimport

die hauptsächlichen Ursachen für die Zunahme der Fälle in den gemäßigten Breiten [15], [16], [17], [18], [19]. Laut Gillespie sind mehr als 400 Fischarten aus 57 Familien und 11 Ordnungen als Toxinträger beschrieben [20] (▶ [Tab. 1]). Zwischen 2010–2011 kam es in New York zu 6 Ausbrüchen durch importierten kontaminierten Fisch, denen insgesamt 28 Personen zum Opfer fielen [16]. Weltweit wird die Inzidenz auf 50 000–500 000 Erkrankungsfälle pro Jahr beziffert [21]. Nur geschätzte 2–10 % der Erkrankungen werden Gesundheitsbehörden gemeldet [3].

Tab. 1 Speisefische, die Ciguatoxine enthalten können [20]. Eine ausführliche Auflistung findet sich unter Mattei C, Vetter I, Eisenblätter A et al. Ciguatera fish poisoning: A first epidemic in Germany highlights an increasing risk for European countries. Toxicon 2014; 91C: 76–83 [48].

Lateinischer Name	Englischer Name	Deutscher Name	Zitation	Ort
Lutjanus spp.	Snappers, Sweetlips	Schnapperfische	[23]	u. a. Guadalupe
Gymnothorax spp.	Moray eel	Muräne	[2]	u. a. Australien
Sphyraena spp.	Barracuda	Barrakuda, Pfeilhecht	[24], [25], [26]	u. a. Australien, USA
Plectropomus spp.	Coral trout	Korallenforelle	[27], [28]	Hong Kong, Okinawa
Epinephelus spp.	Reef / Rock cods, Grouper	Kabeljau	[16], [29]	u. a. Hong Kong, New York
Cheilinus spp.	Humphead wrasse	Napoleonlippfisch	[30]	Hong Kong
Choerodon spp.	Tuskfish	Lippfische	[20]	Queensland (Australien)
Seriola spp.	Amberjack, Kingfish	Gelbschwanzmakrele	[12], [13], [31]	u. a. Kanarische Inseln, Madeira
Scomberomorus spp.	Spanish / spotted Mackerel	Makrelen	[32], [20]	Queensland (Australien)
Scomberoides spp.	Queenfish	Stachelmakrele	[33]	Queensland (Australien)
Caranx spp.	Trevally, Horse-eye jack	Pferdemakrele, u. a. Makrelen	[34], [14]	Karibik
Lethrinus spp.	Emperor	Kaiserbrasse	[35]	Queensland (Australien)

Inzidenz in Deutschland | Im Zeitraum 2000–2013 wurden bei den deutschen Giftinformationszentren 61 Fälle im Zusammenhang mit Reisen in Endemiegebiete gemeldet. Im November 2012 kam es in Deutschland zum ersten Mal zu einer Epidemie durch importierten Frischfisch. Mindestens 20 Patienten, hauptsächlich in Norddeutschland, erkrankten. Weil Ciguatera die behandelnden Ärzte vor erhebliche diagnostische Schwierigkeiten stellen kann, sind vermutlich weitere Fälle unerkannt geblieben.

Wie in den meisten europäischen Ländern ist die Ciguatera in Deutschland exotisch und fällt traditionell in das Fachgebiet der Tropen- und Reisemedizin.

Epidemie in Deutschland

Ausbruch 2012 | Insgesamt meldeten sich 20 Betroffene, Angehörige oder behandelnde Ärzte wenige Stunden bis Tage nach dem Fischverzehr bei der Großhandelsfirma Deutsche See, den regionalen Giftinformationszentren (GIZ) und den zuständigen Behörden für Lebensmittelsicherheit. Aufgrund der dortigen Fachkenntnisse und gehäuften Anfragen stellte man schnell die Diagnose „Ciguatera“. Wahrscheinlich ist die Dunkelziffer recht hoch. Die gemeldeten Fälle stammten aus:

• Hamburg [4]

• Kiel [7]

• Celle [2]

• Bad Kreuznach [2]

• Mainz [2]

• Darmstadt [1]

• Bayern [2]

Befragung | Im Dezember 2012, ca. 4 Wochen nach Erkrankungsbeginn, schickten wir an 14 Betroffene Fragebögen, die Symptomatik und Erstbehandlung thematisierten. Zu diesem Zeitpunkt litten alle Patienten noch an neurologischen Symptomen. Wir erhielten Rückmeldung von 11 Patienten, 4 davon weiblich. Jeder der Betroffenen hatte zwischen 80–300 g Roten Schnapper (Red Snapper, lat. Lutjanus malabaricus) verzehrt. Die Patienten waren ausschließlich Erwachsene und zumeist Senioren (Altersspanne 34–76 Jahre, Median 62,5 Jahre; Body Mass Indexspanne 22–37, Median 27,4). Sie litten z. T. an Grunderkrankungen wie Diabetes und koronare Herzkrankheit.

Symptomatik | Die Erstsymptome ähnelten sich bei allen Betroffenen: Etwa 45 min nach Fischkonsum entwickelte sich bei der Mehrzahl ein Brennen der Mundschleimhaut. Nach 4–12 h folgten Durchfall, Übelkeit und Erbrechen (▶ [Tab. 2]). Charakteristisch für Ciguatera ist ein Absinken der Körpertemperatur, das sich als allgemeines Kältegefühl äußert [22], [36] und von allen Patienten festgestellt wurde. Dies ist oft gepaart mit einem Frieren, das die akute, gastrointestinale Vergiftungsphase überdauert. Die Mehrheit der Betroffenen klagte bereits innerhalb von 24 h nach Fischgenuss über diffusen Pruritus (▶ [Tab. 2]).

Tab. 2 Ciguatera-Symptome: Die Patienten füllten den Fragebogen aus und gaben an, welche Symptome bei ihnen vorhanden waren.

1. Allgemeine Symptome und neurologische Symptome		2. Störungen unbewusster Organfunktionen
Schwäche Schlafstörungen Müdigkeit Schwindel metallischer Geschmack im Mund Konzentrationsprobleme Unsicherheit beim Gehen herabgesetzte Aufnahmefähigkeit Wortfindungsstörungen Gedächtnisprobleme Unsicherheit beim Gehen im Dunkeln Verwirrtheit Appetitstörungen Zittern / Tremor der Hände Desorientiertheit Angstattacken depressive Verstimmung Stimmungsschwankungen	100 % 78 % 70 % 70 % 70 % 60 % 56 % 56 % 50 % 30 % 25 % 20 % 20 % 10 % 10 % 0 % 0 % 0 %	vermehrtes Frieren, Kältegefühl vermehrtes Schwitzen Zittern Absinken der Herzfrequenz rote Augen vermehrtes Wasserlassen Lichtempfindlichkeit verschwommene Sicht Absinken der Körpertemperatur vermehrter Tränenfluss Herzrasen Fieber vermehrter Speichelfluss Durstgefühl	91 % 50 % 50 % 50 % 50 % 40 % 40 % 40 % 33 % 30 % 20 % 11 % 10 % 10 %
3. Magen-Darm-Symptomatik		5. Sensorische und Schmerzsymptomatik
Durchfall Übelkeit Bauchschmerzen Magenkrämpfe	82 % 60 % 50 % 20 %	Juckreiz Muskelschmerzen Berühren kalter Gegenstände fühlt sich wie Eis an Abkühlen der Haut löst Brennschmerz aus Kopfschmerzen Überempfindlichkeit der Haut Taubheitsgefühl Krämpfe Kribbelgefühl Schmerzen beim Wasserlassen Gelenkschmerzen morgendliche Steifigkeit, Gelenksteifheit ungewöhnliche diffuse Schmerzen Erwärmen löst Brennschmerz aus Gefühl wie elektrostatische Entladung Schmerzen beim Geschlechtsverkehr	91 % 82 % 73 % 60 % 44 % 40 % 40 % 30 % 30 % 30 % 20 % 20 % 13 % 10 % 10 % 0 %
4. Atmung
Kurzatmigkeit geschwollene Schleimhäute (Mund, Rachenraum, Nase) Nasennebenhöhlenprobleme Husten	40 % 30 % 10 % 0 %

Erstbehandlung | Bis auf einen Erkrankten begaben sich alle Betroffenen innerhalb der ersten 4 Tage nach Fischgenuss in ärztliche Behandlung. Die meisten suchten den Hausarzt auf – nur ein Ehepaar litt an starken vegetativen Symptomen wie Blutdruckabfall und wiederholten Synkopen. Sie brachte der Notarzt für eine stationäre Behandlung in die Klinik. Es ist zu beachten, dass bisweilen zu Beginn eine kardiovaskuläre Symptomatik vorherrschen kann: Dazu gehören Bradykardie und Hypotension, die lebensbedrohlich sein können und den Einsatz von

• Atropin,

• Flüssigkeitszufuhr und

• inotroper Medikamente

erfordern können [37], [38].

Schwierige Diagnosestellung | Bei dem Ehepaar, das eine Synkope erlitten hatte, führte der Fischverzehr in der Anamnese zur Diagnosestellung Gastroenteritis durch Enterotoxine. Erst durch eigene Internetrecherche kamen die Patienten auf die richtige Diagnose. Ähnlich erging es 6 weiteren Betroffenen, darunter 2 Ehepaaren. Ein viertes Paar konnte bereits vor dem Arztbesuch die richtige Diagnose selbst stellen: Ein 76-jähriger Patient hatte sich im Internet informiert und beschlossen, keinen Arzt aufzusuchen, da es für eine innerhalb von 48 h nach Fischverzehr empfohlene Mannitolbehandlung bereits zu spät gewesen wäre. Zum Diagnosezeitpunkt waren bei allen Patienten mehr als 48 h verstrichen. Ein Patient erhielt nach Diagnosestellung Mannitol i. v. In Anbetracht fehlender oder verspäteter Diagnosestellung veranlasste man in 6 Fällen klinische, sonografische und / oder laborchemische Untersuchungen – jedoch keine Therapie. Dem notfallmedizinisch behandelten Ehepaar wurde außerdem Flüssigkeit infundiert. Ein Patient erhielt wegen Verdacht auf allergische Reaktion ein Antihistaminikum.

Patientenzufriedenheit | Für die ungenaue Diagnosestellung der behandelnden Hausärzte zeigten 8 Patienten Verständnis. Nur 3 Betroffene gaben an, mit der ärztlichen Versorgung unzufrieden gewesen zu sein.

Nach der Epidemie | Nach Bekanntwerden der ersten Fälle wurde der Fisch sofort aus dem Einzelhandel zurückgerufen. Behörden für Lebensmittelsicherheit und die Deutsche See sandten Proben nicht verzehrter bzw. nicht verkaufter Fischreste über das Nationale Referenzlabor für Marine Biotoxine beim Bundesinstitut für Risikobewertung an das Europäische Referenzlabor für Marine Biotoxine in Vigo, Spanien.

Pazifische Ciguatoxine als Ursache | Die Analyse erbrachte in 8 von 13 Fällen den Nachweis von Ciguatoxinen vom Typ P-CTX-1B, z. T. gemischt mit anderen Subtypen. Später stellte sich heraus, dass in einem der Fanggebiete vor Sri Lanka im Sommer und Herbst 2012 mehrere heftige Zyklone vorkamen. Diese führen oft zu Riffzerstörung und erhöhter Sauerstoffanreicherung im Wasser. In Kombination mit warmen Temperaturen begünstigt dies das Algenwachstum und die Vermehrung der toxinproduzierenden Dinoflagellaten [9].

Symptome der Ciguatera

Unspezifische Symptome | Bei der Mehrzahl der Studieteilnehmer waren die gastrointestinalen Vergiftungserscheinungen nach weniger als einer Woche vollständig abgeklungen. Unspezifische

• zentralnervöse,

• sensorische und

• vegetative Symptome

blieben jedoch länger bestehen und waren bei den meisten Patienten bei der Befragung 6–8 Wochen nach dem Fischverzehr noch vorhanden. Viele der Patienten klagten über ein längerfristig bestehendes allgemeines Schwächegefühl, begleitet von geringer Belastbarkeit und leichter Ermüdbarkeit. Dieses Schwächegefühl bestand in Einzelfällen sogar über mehrere Monate.

Fast alle Betroffenen gaben an, über mindestens eine, im Durchschnitt über 3,5 Wochen, vermehrt zu frieren.

Juckreiz und Kaltallodynie | An Juckreiz litten ebenfalls alle Patienten – in Einzelfällen kehrte dieser noch nach einem Jahr anfallsweise wieder. Sehr häufig war auch Brennschmerz im Zusammenhang mit Abkühlung der Haut, die sog. Kaltallodynie. Typischerweise betrafen Juckreiz und Kaltallodynie vorwiegend die peripheren Extremitäten, eine Verteilung wie bei distalen axonalen Polyneuropathien [39] (▶ [Abb. 3]). Die Ursache der Symptomverteilung liegt wohl darin, dass die irreversible Aktivierung der Natriumkanäle zu Dauerdepolarisation und oxidativem Stress führt, die mit Entfernung vom Zellsoma zunehmend schlechter kompensiert werden können (dying back neuropathy). Kaltallodynie ist pathognomonisch und betrifft 94 % der Patienten, Pruritus kommt mit einer Häufigkeit von bis zu 76 % vor [5], [40] (▶ [Tab. 3]).

Abb. 3 Verteilung von Kaltallodynie (links) und Pruritus (rechts) auf verschiedene Körperpartien: Bei fast allen Patienten beschränkte sich die Kaltallodynie vor allem auf die Hände und Füße, besonders die Handinnenflächen und die Fußsohlen. Pruritus erschien eher diffus verteilt. Die Anzahl der Patienten (n = 11) wurde durch Abstufung der Farbwerte differenziert (s. Legende im Bild). Bildnachweis: Katharina Zimmermann / Uniklinik Erlangen

Tab. 3 Berichtete Häufigkeit (%) klinischer Symptome der Ciguatera zum Zeitpunkt der Diagnosestellung [3] .

Symptome	Häufigkeit
neurologisch	%
Kaltallodynie	76–94
Parästhesien	72–100
Arthralgie, Myalgie	56–83
Juckreiz	42–76
Kopfschmerzen	50–62
Müdigkeit, Asthenie	60–100
Zahnschmerzen	21–37
Dysurie	13–33
gastrointestinal	%
Diarrhö	50–75
Übelkeit	26–82
Bauchschmerzen	43–75

Chronische Ciguatera | Charakteristisch für Ciguatera ist, dass neurologische Beschwerden über Monate persistieren und anfallsweise – getriggert durch äußere Faktoren – noch nach Jahren wiederkehren können [3]. Für mehrere Monate nach der Vergiftung rät man den Patienten deshalb ab von

• Alkohol- und Koffeingenuss,

• starker körperlicher Aktivität,

• anderen Tätigkeiten, die zu einer Dehydrierung führen können und

• erneutem Fischkonsum.

In ca. 5 % der Fälle mündet eine akute Ciguatera in eine schwer belastende langfristige Erkrankung, die Zeichen einer systemischen Immunreaktion trägt und als chronische Ciguatera bezeichnet wird. Zu den Symptomen gehören

• anhaltende Müdigkeit,

• kognitive Beeinträchtigung,

• chronische Schmerzen und

• Kurzatmigkeit.

Auch andere neurologische Symptome aus dem Akutstadium können persistieren. Eine neuere Studie hat prädiktive Faktoren der Chronifizierung identifiziert und empfiehlt das Messen bestimmter Plasmaparameter, die bei der Diagnosestellung helfen können. Zu den Risikoparametern gehören bestimmte HLA DR-Haplotypen (z. B. HLA DRB1–4), die auch bei Patienten mit Lyme-Borreliose oder rheumatoider Arthritis auftreten [41].

Symptome nach erneuter Exposition | Im Fall eines französischen Paares, das sich 2010 auf Mauritius erstmals vergiftet hatten, kam es bei einem Aufenthalt im Senegal ein Jahr später offensichtlich zu einer erneuten Exposition. Beide litten noch am gleichen Nachmittag an gastrointestinalen Vergiftungserscheinungen. Kurz darauf kamen neurologische Symptome hinzu, die bis zu 11 Tage anhielten. Weitere Personen, die vom selben Fisch gegessen hatten, blieben symptomfrei [17].

Zweitvergiftungen mit Ciguatoxinen verlaufen oft schwerer.

In mehreren Fällen flammten ciguaterische Symptome nach vermeintlich ausgeheilter Erstintoxikation wieder auf [42], [43]. Möglicherweise persistiert das hochlipophile Gift irreversibel an einem Teil der Natriumkanäle in den Nervenmembranen und führt zu einer persistierenden axonalen Kanalopathie. Wahrscheinlich ist auch, dass sich Gift im Körperfett einlagert und nur sehr langsam eliminiert wird. Bei erneuter Vergiftung würde dann eine geringere Dosis zu Symptomen führen.

Therapie

Begrenzte Möglichkeiten | Die Behandlungsmöglichkeiten einer Ciguatera-Vergiftung sind sehr begrenzt – es gibt bisher keine spezifische Standardtherapie.

Eine Magenentleerung mittels induziertem Erbrechen wäre allenfalls innerhalb von 60 min nach der Aufnahme sinnvoll, hätte jedoch auch in diesem Zeitraum nur begrenzte Wirksamkeit.

Phytotherapeutika | In Endemiegebieten greifen Therapeuten häufig auf Phytotherapeutika zurück, deren Wirksamkeit in klinischen Studien bisher nicht systematisch untersucht wurde [44].

Mannitol | Eine Mannitolinfusion gilt als Therapieoption, wenn sie innerhalb von wenigen Stunden verabreicht wird: Studien mit geringer Fallzahl deuten an, dass man damit die neurologische Symptomatik wirksam limitiern kann [45]. Eine 2002 in Rarotonga (Cook-Inseln) durchgeführte randomisierte Doppelblindstudie testete Mannitol gegen physiologische Kochsalz-Lösung: Binnen 24 h reduzierten sich in beiden Gruppen die neurologischen Symptome deutlich, einen derartigen therapeutischen Unterschied gab es jedoch nicht [39]. Trotzdem empfehlen einige Autoren weiterhin als 1. Option die Mannitoltherapie bis zu 48–72 h nach der Fischmahlzeit – wenn keine Kontraindikationen vorliegen. Wiederholte Mannitolbehandlungen sind zu erwägen, wenn Symptome wiederkehren [3]. Der Effekt wiederholter Behandlungen wurde in der Doppelblindstudie jedoch nicht getestet.

Colestyramin-Behandlung | Colestyramin als Austauscherharz bindet im Darmlumen Gallensäuren und viele weitere lipophile und amphiphile Stoffe – wahrscheinlich auch CTX. Es wird zur Therapie des cholestatisch verursachten Juckreizes mit Erfolg oral verabreicht. Diese Behandlung (1– max. 4 x 4 g Colestyramin / d [46]) bessert Pruritus auch bei nicht-cholestatischen Krankheitsbildern. Sie könnte also auch den Verlauf der Ciguatera günstig beeinflussen. Das Center for Research on Biotoxin Associated Illnesses in den USA hat seit 1999 mehr als 200 Ciguatera-Patienten mit Colestyramin behandelt: Die Therapie war vorteilhaft, wenn man frühzeitig nach Auftreten der ersten Symptome damit begann. Bei spätem Therapiebeginn war die Behandlung weniger erfolgreich [41]. Diese Befunde könnten darauf hindeuten, dass Ciguatoxine im frühen Verlauf der Vergiftung im enterohepatischen Kreislauf zirkulieren. Möglicherweise kann eine Colestyraminbehandlung Rückfälle oder Chronifizierung vermindern oder verhindern.

Plasmapherese | Brevetoxine werden im Plasma stark an High Density Lipoproteine (HDL) gebunden [47]. Ein ähnliches Bindungsverhalten kann man für die strukturell eng verwandten Ciguatoxine vermuten. Eine Plasma-Austausch-Behandlung, die sog. Plasmapherese, erscheint daher als theoretische Behandlungsoption. Da klinische Berichte hierzu bisher nicht vorliegen, wäre eine solche Behandlung nur als experimentelle Therapie in sehr seltenen Fällen mit vital bedrohlicher Symptomatik zu erwägen.

Informierung der Behörden | Ärzte, die Ciguatera als Verdachtsdiagnose stellen, sollten zur Bestätigung der Diagnose und Diskussion von Therapieoptionen ein Giftinformationszentrum kontaktieren. Weiterhin sollte man die regional zuständige Behörde für Lebensmittelsicherheit über Ciguatera-Fälle informieren, damit man

• weitere Vergiftungen verhindern,

• das Ausbruchsgeschehen aufklären und

• Fischreste für Analysen asservieren kann.

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