Trimere αvβ6-Integrin-gerichtete Ga-68-Peptide mit verbesserten in-vivo-Eigenschaften

Ziel/Aim Radiomarkierte, monomere Nona- [1] sowie Pentapeptide [2], welche das karzinom- und fibrose-assoziierte Integrin αvβ6 adressieren, zeigten im Tierversuch guten Kontrast, aber eine insgesamt zu geringe Aufnahme in αvβ6-positiven Tumorgeweben. Durch Multimerisierung sollte für [RGD-Chg-E]-CONH₂ [2] eine Verbesserung der targetspezifischen Anreicherung erreicht werden.

Methodik/Methods Das αvβ6-Integrin-selektive Pentapeptid [RGD-Chg-E]-CONH₂ [2] wurde auf der Basis des Ga-68-Chelators TRAP trimerisiert, mit Ga-68 markiert und in SCID-Mäusen mit H2009-Xenografts (humanes Lungen-Adenokarzinom) mittels PET (Siemens Inveon, 90 min dynamisch sowie 20 min statisch, 75 min p.i.) bzw. Biodistribution (90 min p.i., n = 5, Blockade: n = 3) evaluiert. αvβ6-Integrin-Affinitäten wurden mittels ELISA-Assay an immobilisierten Integrinen bestimmt.

Ergebnisse/Results Im Vergleich zu Ga-68-NOTA-[RGD-Chg-E]-CONH₂ (IC₅₀=7.4±1.1 nM) [2] zeigte Ga-68-TRAP-[RGD-Chg-E]-CONH₂ wie erwartet eine erhöhte αvβ6-Integrin-Bindungsaffinität (IC₅₀=1.3 nM, 95 % Konfidenzintervall 1.1–1.9 nM), aber auch eine verbesserte Selektivität gegenüber dem verwandten Integrin-Subtyp avb8 (Monomer: 2.7-fach; Trimer: 5.7-fach, entsprechende αvβ8-IC₅₀ betragen 366 nM [2] bzw. 136 nM) sowie eine niedrige Affinität zu αvβ3-Integrin (490 nM). Aufgrund einer hydrophilie-begünstigten (logD = –4.1±0.1) renalen Ausscheidung ergaben sich, bei einer targetspezifischen Tumoraufnahme (2.1±0.3  %ID/g, Blockade 0.55±0.4  %ID/g), gute Tumor/Organ-Verhältnisse (z.B. T/Blut: 11.2±1.9; T/Leber: 8.7±5.2; T/Muskel: 22.3±6.6), entsprechend kontrastreiche PET-Aufnahmen und lt. dyn. PET eine verbesserte Tumorretention.

Schlussfolgerungen/Conclusions Durch Trimerisierung von [RGD-Chg-E]-CONH₂ konnte, neben einer substantiellen Steigerung der αvβ6-Integrin-Affinität und entsprechender Erhöhung der targetspezifischen Traceraufnahme, eine Steigerung der Subtypen-Selektivität und der Retention im Zielgewebe sowie eine erhebliche Verbesserung der Tumor/Organ-Verhältnisse erreicht werden.

• Literatur/References

• 1 Färber S. F. , et al., ACS Omega. 2018; 3: 2428.
• 2 Di Leva F. S. , et al., Angew Chem Int Ed. 2018; 57: 14645.