Adaptive ERK1/2-Aktivierung im Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom als Reaktion auf Therapie

Einleitung Patienten mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSCC) entwickeln häufig Therapieresistenz unter Bestrahlung (IR) und Behandlung mit Cetuximab, einem monoklonalen EGFR-Antikörper. Wir haben die Regulation der MAP-Kinase ERK1/2 durch Cetuximab und fraktionierte Bestrahlung adressiert und eine prognostische in silico Evaluation der EGFR-MAPK-Achse in HNSCC durchgeführt.

Methoden Die Expression von phosphoryliertem ERK1/2 (pERK1/2) wurde in fraktioniert bestrahlten und/oder mit Cetuximab behandelten etablierten HNSCC-Zelllinien bestimmt, und der Effekt der Modulation auf pERK1/2 im ex vivo HNSCC-Gewebekulturmodell validiert. Die prognostische Signifikanz der EGFR-ERK-Achse wurde an mit IR plus Cetuximab behandelten HNSCC-Patientenproben per Tissue Microarray (TMA) evaluiert. Ergänzend wurden mögliche Korrelationen zwischen EGFR-MAPK-Signalkomponenten und die Assoziation zwischen Transkript- und Proteinexpressionsprofilen und dem Überleben von HNSCC-Patienten mittels öffentlich verfügbarer Datenbanken analysiert.

Ergebnisse Fraktionierte Bestrahlung induzierte die Phosphorylierung von ERK1/2, welche jedoch durch die radiosensibilisierende Wirkung einer pharmakologischen MEK-Inhibition unterdrückt werden konnte. Nach prolongierter Gabe von Cetuximab adaptierten die Zelllinien, und die zuvor supprimierte ERK1/2-Aktivierung stieg erneut an. Die in silico-Daten und die TMA-Ergebnisse belegen einen Einfluss von aktiviertem ERK1/2 und EGFR auf das Überleben von HNSCC-Patienten.

Schlussfolgerungen Wir vermuten, dass die adaptive Aktivierung von ERK1/2 zur Resistenz von HNSCC gegen Cetuximab und IR beiträgt. Die EGFR-MAPK-Achse erscheint als ein relevanter Prognosefaktor für diese Tumorentität.

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Article published online:
10 June 2020