Kopf-Hals-Tumore (HNSCC) zeichnet sich durch eine komplexe Balance zwischen einem aktivierten und toleranten Immunsystem aus. Die zugrundeliegenden molekularen Prinzipien bei der Pathogenese und Aufrechterhaltung von „kalten“ bzw. „heißen“ Tumoren ist jedoch weitgehend unbekannt.
Mit Hilfe von Transkriptomdaten der TCGA-HNSC Kohorte wurde eine neue Immunklassifikation basierend auf molekularen Immunsignaturen mit signifikanter Assoziation zur PD-L1 und IFNG Expression trainiert. Diese Immunklassifikation ermöglichte die Stratifikation von distinkten Subgruppen von kalten und heißen Tumoren in fünf unabhängigen HNSCC Kohorten sowie anderen Tumorentitäten. Die Analyse von genetischen Aberrationen ergab eine Anreicherung von somatischen Mutationen in CASP8 bei heißen Tumoren, während kalte Tumor durch ein charakteristisches Muster an genomischen Amplifikationen und Deletionen gekennzeichnet waren. Über eine integrative Analyse von Multiomics-Daten wurden Schlüsselproteine in regulatorischen Netzwerken identifiziert und nachgewiesen, dass eine gesteigerte EGFR Expression mit dem Phänotyp eines kalten Tumors vergesellschaftet ist. Zudem wurde über ein Regressionsmodell basierend auf differentiell exprimierten Genen zwischen kalten und heißen Tumoren eine prognostische Gensignatur für die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) etabliert.
Zusammenfassend belegt diese Studie eine komplexe Interaktion zwischen genetischen und epigenetischen Veränderungen als Grundlage für kalte bzw. heiße Tumore. Diese Eigenschaften in Kombination mit prognostischen Gensignaturen könnte die Stratifikation von Patienten mit einem höheren Risiko für Therapieversagen beim Einsatz von ICI, die von einer Kombination mit EGFR Inhibitoren profitieren könnten, ermöglichen.
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