Palabras clave
radioterapia - cáncer de próstata - error de posicionamiento - márgenes
Keywords
radiation therapy - prostate cáncer - positioning error - margins
Introducción
En Colombia se presentan cerca de 12.712 casos nuevos por año de cáncer de próstata y es igualmente el cáncer más frecuente entre los hombres.[1]
El tratamiento del cáncer de próstata localizado puede ir desde la vigilancia activa, prostatectomía radical, radioterapia y/o hormonoterapia.[2]
[3] Avances tecnológicos en radioterapia en las últimas dos décadas, en especial con la implementación de técnicas de radioterapia de intensidad modulada (IMRT-por sus siglas en inglés) y arcoterapia volumétrica modulada (VMAT- por sus siglas en inglés), han permitido el escalonamiento de la dosis de radiación suministrada a la próstata, mostrando mejores resultados en supervivencia libre de falla bioquímica en paciente tratados con dosis altas.[4]
[5]
Dado que esas técnicas realizan distribuciones de dosis más precisas en el volumen blanco, es necesario un procedimiento con mayor precisión para el suministro del tratamiento. Las incertidumbres del posicionamiento y los movimientos del órgano (inter e intrafracción), son los dos factores contribuyentes más importantes para la precisión cuando se realiza tratamiento con radioterapia externa, ya que ellos pueden causar el suministro de una dosis subóptima en el tumor o aumentar la dosis en los órganos a riesgo.[6] Por tanto, el volumen blanco clínico (CTV- por sus siglas en inglés de Clinical Target Volume), requiere de márgenes de seguridad que garanticen el cubrimiento adecuado del volumen planeado (PTV- por sus siglas en inglés de Planning Treatment Volume).
La radioterapia guiada por imágenes (IGRT-por sus siglas en inglés) ha mejorado la precisión dado que permite evaluar el volumen tridimensional además de dar información sobre los tejidos blandos, y de esa manera, permite además cuantificar y corregir los errores de posicionamiento, definido como la diferencia de la posición del paciente entre la tomografía de simulación y la posición en la máquina antes de suministrar el tratamiento, existen errores traslacionales (medidos en milímetros) que son los que se presentan en las coordenadas X, Y, Z del plano cartesiano y que corresponden a los desplazamientos en los eje axial, coronal y sagital en el paciente y los otros errores son rotacionales (medidos en grados) es decir, las desviaciones en rotación del paciente, bien sea en estructuras en la pelvis ósea o estructuras internas como la próstata y vesícula seminales. No obstante, esos últimos han sido poco estudiados para definir su verdadero impacto en el suministro de la dosis de radiación.[7]
[8]
[9] El estándar de oro es la obtención de imágenes diarias realizando correcciones del posicionamiento antes de suministrar el tratamiento[9]; sin embargo, dados los altos volúmenes de pacientes en máquina y la disponibilidad variable de tecnología, se han planteado alternativas como la obtención de imágenes bidimensionales (con o sin fiducias), o técnicas de imágenes volumétricas de rayos x (por sus siglas en inglés XVI – CBCT), fuera de línea que implican la obtención de imágenes en los primeros días de tratamiento y posteriormente de forma semanal.
Por otra parte, se ha descrito que pacientes muy delgados, así como pacientes con obesidad, presentan rotación de la pelvis ósea durante la tomografía de simulación induciendo a errores sistemáticos durante el tratamiento.[10] El objetivo del presente estudio, es describir los errores de posicionamiento traslacionales y rotacionales y la reproducibilidad de los órganos a riesgo (vejiga y recto), así como evaluar los márgenes al CTV (PTV) en la rutina del tratamiento de pacientes con la modificación descrita del protocolo, en un centro de referencia en Colombia.
Métodos
Se realizó un estudio prospectivo observacional, en un grupo de 61 pacientes con cáncer de próstata temprano y localmente avanzado, del Centro Javeriano de Oncología- Hospital Universitario San Ignacio en Bogotá-Colombia, durante el año 2018, previa autorización del Comité de Investigaciones y Ética de la facultad de medicina de la Universidad Javeriana, manteniendo la total adherencia a los principios éticos y científicos.
Se calculó un tamaño de muestra de 61 sujetos para la determinación de un promedio de 1mm en errores traslacionales con confianza de 95%, desviación estándar y amplitud del intervalo de confianza de 0,5.
CT Simulación y Planeación
Los pacientes fueron colocados en posición supina con inmovilización en región poplítea e interpedia. Se realizaron cortes tomográficos de espesor de tres milímetros desde L3 hasta cuatro centímetros por debajo de las tuberosidades isquiáticas, con vejiga llena y recto vacío. Tres marcadores radio-opacos fueron colocados en piel (anterior y laterales derecho e izquierdo) para establecer el corte fiducial y fueron tatuados en esa posición. Marcas fiduciales dentro de la próstata no fueron usadas en ese grupo de pacientes.
Las imágenes fueron enviadas al sistema de la planeación Mónaco (versión 5.11.02), en donde se realizó el contorno de los volúmenes de tratamiento: próstata en bajo riesgo, próstata más base de vesículas en riesgo intermedio y próstata más la totalidad de las vesículas seminales en pacientes de alto riesgo (CTV) y órganos a riesgo (vejiga, recto y fémures), posteriormente se dio expansión al CTV de 10 mm en sentido cráneo caudal, transversal y anterior con disminución a 8 mm en sentido posterior (PTV). La planeación se realizó en todos los pacientes con técnica VMAT, con algoritmo de fotón – Montecarlo, grilla de cálculo de dos milímetros y energía de 6MeV, mediante un arco de ida y vuelta de 320 grados en cada sentido, iniciando en 200 grados e incluyendo la camilla para efectos de atenuación y dispersión del haz de radiación.
El tratamiento de radioterapia se realizó en acelerador lineal ELEKTA - AXESSE con camilla Hexapod®, que permite 6 grados de libertad.
Adquisición de Imágenes XVI y Corrección
Se inició el procedimiento con una frecuencia diaria en las tres primeras sesiones, para permitir establecer un valor promedio de los errores de posicionamiento y posteriormente se continuó con una imagen semanal por cada paciente durante las siguientes 7 semanas del curso de tratamiento.
La adquisición de imágenes se realizó emulando la posición de simulación. Mediante protocolo de imágenes volumétricas (XVI o llamada CBCT), próstata M15, con los siguientes factores técnicos: Arco entre -180 grados y 180 grados CW y 660 fotogramas para reconstrucción, la cual es comparada con la serie tomográfica de simulación que contiene los contornos del volumen blanco y órganos a riesgo y las coordenadas de isocentro definidas en el sistema de planeación. Posteriormente se realizó el registro del área de interés con superposición del conjunto de imágenes para ser alineadas de forma automática y ajustar los valores de grises y/o estructuras óseas, permitiendo comparar la posición de las estructuras óseas de la pelvis tanto traslacionales como rotacionales en las coordenadas X, Y, Z y poder realizar la corrección antes del tratamiento.
Cálculo del Margen CTV-PTV
Para el cálculo del margen MPTV, se toman los errores traslacionales de la semana 2 a la 8. Por ende, el margen es calculado para correcciones semanales y no diarias. El supuesto es que los errores no varían de una sesión a otra. Para corroborar ese supuesto se utilizó la prueba de Friedman. Se calculó dicho margen mediante la fórmula: MPTV = 2.5Σ + 0.7σ, propuesta por Van Herk y col. (10, Gleeson, 2014).
En Donde
-
Σ: La desviación estándar de los errores sistemáticos, se estima como la desviación estándar de los promedios de los errores traslacionales por paciente.
-
σ: La desviación estándar de los errores aleatorios. Para su estimación, primero se calculan la desviación estándar de los errores traslacionales por paciente. Con esas desviaciones, se calcula entonces la raíz de la media cuadrática (RMS) ([Figura 1]).
Fig. 1 Errores traslacionales durante el tratamiento en los diferentes Ejes (X, Y y Z). Los errores traslacionales en los ejes X, Y y Z la mediana se distribuyó alrededor de cero cm y la desviación estándar alrededor de 3 mm.
La fórmula se basa en la distribución de la dosis acumulada y mínima acumulada de CTV. Ella considera la influencia de ambos errores, sistemático y aleatorio, en donde la dosis mínima acumulada en el CTV puede alcanzar al menos el 95% de la dosis prescrita en el 90% de los pacientes.
La fórmula de Van Herk fue aplicada para calcular los márgenes al PTV en las tres dimensiones. Se utilizaron los errores traslacionales crudos e imputando la media y la mediana por paciente. Los márgenes calculados utilizando los datos sin imputar fueron mayores a los calculados utilizando imputación. Con el objetivo de mantener la condición de alcanzar al menos el 95% de la dosis prescrita en el 90% de los pacientes, se seleccionan los márgenes calculados sin imputar por considerarse más seguros al cubrir mayor rango.
Para ver si hay diferencias en el MPTV por alguna de las covariables de interés, se realizaron regresiones lineales univariadas con el promedio y las desviaciones por pacientes como desenlaces. Para ver si había diferencia en el cálculo del MPTV por las medidas de esos órganos también se tomaron los promedios de esas medidas por paciente. La regresión multivariada en este caso no es de interés. Luego se realizó una prueba F para evaluar la significancia de las covariables. Al no encontrarse diferencias significativas por ninguna covariable se calculó el MPTV general y no por subgrupos.
Los errores rotacionales no se utilizan para el cálculo del MPTV, pero se describen y se analizó si existían diferencias por las covariables de interés. Al igual que en los errores traslacionales se realizó la prueba de Friedman para analizar diferencias entre una sesión y otra. Tanto para los errores traslacionales como para los rotacionales se tomaron los promedios por paciente y se realizó una prueba de rangos de signos de Wilcoxon para analizar si existía evidencia de descalibración de los errores. En todas las pruebas se consideró un error alfa de 0,05.
Resultados
Un total de 508 imágenes volumétricas de rayos x, fueron registradas antes de suministrar el tratamiento durante 8 semanas en 61 pacientes. La mayoría de los pacientes tenían riesgo intermedio y alto. Las características demográficas y clínicas se describen en la [Tabla 1].
Tabla 1
Características de los pacientes
|
Total
|
(n = 61)
|
Edad
|
Media (DE)
|
68.8 (5.56)
|
Mediana [Min, Max]
|
70.0 [51.0, 78.0]
|
Peso
|
Media (DE)
|
74.3 (12.2)
|
Mediana [Min, Max]
|
71.0 [55.0, 108]
|
Estatura
|
Media (DE)
|
1.68 (0.0671)
|
Mediana [Min, Max]
|
1.68 [1.52, 1.85]
|
IMC
|
<25
|
29 (47.5%)
|
> = 25
|
32 (52.5%)
|
Antígeno prostático específico (PSA)
|
Media (DE)
|
13.2 (9.58)
|
Mediana [Min, Max]
|
10.2 [4.00, 63.6]
|
Gleason
|
6
|
25 (41.0%)
|
7
|
24 (39.3%)
|
> = 8
|
10 (16.4%)
|
Sin clasificación
|
2 (3.3%)
|
Tumor T
|
T1
|
18 (29.5%)
|
T2
|
17 (27.9%)
|
T3
|
5 (8.2%)
|
T4
|
2 (3.3%)
|
Sin clasificación T (Tumor)
|
19 (31.1%)
|
Riesgo
|
Bajo Riesgo
|
12 (19.7%)
|
Riesgo Intermedio
|
21 (34.4%)
|
Alto Riesgo
|
23 (37.7%)
|
Muy Alto Riesgo
|
1 (1.6%)
|
Sin clasificación de grupo de riesgo
|
4 (6.6%)
|
IMC: Índice de Masa Corporal.
|
|
La mayoría de los pacientes pertenecían al grupo de riesgo intermedio y de alto riesgo.
En la [Figura 1] se presentan los errores traslacionales en las tres dimensiones durante las 8 semanas de tratamiento. Tomando el mínimo y máximo por semana, el rango fue de [-1,35, 1,01] para el eje X; de [-0,79, 1,09] para el eje Y; y de [-1,37, 1,01] para el eje Z ([Anexo 1]).
Anexo 1
|
No se encontraron diferencias significativas entre las medidas axial, coronal y sagital en la vejiga. En la medida axial para el recto tampoco se encontraron diferencias significativas ([Anexo 2]).
Anexo 2
|
N
|
min
|
C0.25
|
mediana
|
media
|
c0.75
|
max
|
d.e.
|
p-Friedman
|
p-Wilcoxon
|
Eje X
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,21
|
0,69
|
Semana 1
|
61
|
−4,17
|
−1,27
|
−0,12
|
–
|
1,03
|
3,65
|
1,84
|
Semana 2
|
55
|
−4,00
|
−1,15
|
–
|
0,15
|
1,55
|
5,50
|
2,14
|
Semana 3
|
57
|
−4,10
|
−1,30
|
0,10
|
0,10
|
1,10
|
5,80
|
2,04
|
Semana 4
|
47
|
−4,50
|
−1,45
|
–
|
0,12
|
1,45
|
5,80
|
2,57
|
Semana 5
|
40
|
−3,00
|
−1,83
|
−0,05
|
0,21
|
1,72
|
5,30
|
2,24
|
Semana 6
|
54
|
−4,40
|
−1,95
|
−0,50
|
−0,14
|
1,30
|
5,20
|
2,36
|
Semana 7
|
40
|
−5,50
|
−1,55
|
−0,60
|
−0,27
|
1,00
|
4,90
|
2,28
|
Semana 8
|
9
|
−3,10
|
−2,50
|
−1,60
|
−0,72
|
0,10
|
3,80
|
2,36
|
Eje Y
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,51
|
0,03
|
Semana 1
|
61
|
−2,23
|
−0,53
|
0,27
|
0,24
|
0,97
|
3,30
|
1,09
|
Semana 2
|
55
|
−2,80
|
−0,40
|
0,30
|
0,22
|
1,00
|
3,70
|
1,31
|
Semana 3
|
57
|
−2,30
|
−0,40
|
0,20
|
0,42
|
1,00
|
4,30
|
1,33
|
Semana 4
|
47
|
−2,70
|
−0,45
|
0,50
|
0,34
|
1,20
|
3,20
|
1,19
|
Semana 5
|
40
|
−3,00
|
−0,72
|
0,30
|
0,19
|
0,82
|
4,20
|
1,56
|
Semana 6
|
54
|
−3,40
|
−0,25
|
0,20
|
0,34
|
0,98
|
3,10
|
1,23
|
Semana 7
|
40
|
−2,50
|
−0,52
|
–
|
0,20
|
0,82
|
3,60
|
1,35
|
Semana 8
|
9
|
−1,60
|
−0,10
|
0,40
|
0,38
|
1,00
|
1,70
|
1,03
|
Eje Z
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,68
|
0,01
|
Semana 1
|
61
|
−1,45
|
−0,70
|
−0,30
|
−0,28
|
0,10
|
1,23
|
0,59
|
Semana 2
|
55
|
−2,10
|
−0,60
|
−0,20
|
−0,23
|
0,25
|
1,20
|
0,70
|
Semana 3
|
57
|
−2,60
|
−0,80
|
−0,10
|
−0,32
|
0,30
|
1,40
|
0,91
|
Semana 4
|
47
|
−2,00
|
−0,70
|
−0,20
|
−0,29
|
0,05
|
1,30
|
0,72
|
Semana 5
|
40
|
−2,00
|
−0,62
|
−0,15
|
−0,23
|
0,30
|
1,40
|
0,81
|
Semana 6
|
54
|
−1,90
|
−0,60
|
−0,10
|
−0,18
|
0,18
|
2,00
|
0,81
|
Semana 7
|
40
|
−2,80
|
−0,52
|
−0,15
|
−0,13
|
0,50
|
1,40
|
0,92
|
En la [Tabla 2] se muestran los p valores correspondientes a la prueba F de cada covariable en los ejes X, Y y Z.
Tabla 2
P valores y variables
Variable
|
Promedios
|
Desviaciones
|
Eje X
|
Eje Y
|
Eje Z
|
Eje X
|
Eje Y
|
Eje Z
|
Covariable
|
Peso
|
0.97
|
0.4
|
0.38
|
0.28
|
0.69
|
0.37
|
Estatura
|
0.78
|
0.44
|
0.93
|
0.46
|
0.6
|
0.38
|
IMC
|
0.92
|
0.55
|
0.28
|
0.41
|
0.85
|
0.58
|
IMC categorizado
|
0.84
|
0.16
|
0.16
|
0.42
|
0.34
|
0.17
|
Medida del órgano
|
Recto axial
|
0.85
|
0.18
|
0.5
|
0.29
|
0.33
|
0.2
|
Vejiga axial
|
0.91
|
0.05
|
0.39
|
0.28
|
0.74
|
0.69
|
Vejiga coronal
|
0.96
|
0.33
|
0.1
|
0.91
|
0.31
|
0.66
|
Vejiga sagital
|
0.35
|
0.18
|
0.63
|
0.3
|
0.46
|
0.63
|
Abreviatura: IMC, Índice de Masa Corporal.
Cálculo del MPTV
En la [Tabla 3] se presentan los márgenes al PTV en los diferentes ejes utilizando los datos crudos.
Tabla 3
Márgenes MPTV
Eje
|
μ
|
Σ
|
σ
|
Mptv
|
X
|
0
|
0.19
|
0.27
|
0.68
|
Y
|
−0.01
|
0.15
|
0.18
|
0.5
|
Z
|
−0.02
|
0.23
|
0.33
|
0.81
|
El margen al PTV fue diferente en los tres ejes, siendo mayor en el Eje Z.
Errores Rotacionales
En la [Figura 2] se muestran los errores rotacionales durante las 8 semanas de tratamiento. Se encontró sesgo en sentido positivo del eje Y, y en sentido negativo del eje Z, ambos estadísticamente significativos ([Anexo 3]).
Fig. 2 Errores Rotacionales. No se encontró diferencia significativa en los errores rotacionales durante las imágenes tomadas en las 8 semanas del tratamiento.
Anexo 3
|
En la [Figura 3], muestra los errores de posicionamiento de acuerdo al IMC.
Fig. 3 Errores eje Z de acuerdo al IMC. En el eje Z, fue mayor en pacientes con IMC >= 25, sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa.
Discusión
Una de las fortalezas del estudio fue una adecuada reproducibilidad del tratamiento en pacientes con cáncer de próstata, siendo los errores de posicionamiento en los 6 grados de libertad (traslacionales y rotacionales) similares durante las 8 semanas. En relación a la variación de las medidas axial, coronal y sagital en vejiga, y axial en recto, no se encontraron diferencias significativas; sin embargo, una limitación importante fue la medición lineal y no volumétrica de esos órganos.
La IGRT puede disminuir esas diferencias entre la posición de volumen blanco y órganos a riesgo visibles sobre las imágenes de planeación y durante el tratamiento. Existen 3 tipos de estrategias de corrección, la primera consiste en correcciones fuera de línea, en donde los ajustes se basan en imágenes adquiridas en fracciones previas, eso se traduce en un error sistemático medio, sin correcciones por variaciones diarias (error aleatorio). La segunda estrategia de corrección es en línea, en donde los ajustes son hechos inmediatamente después de la imagen; ella no solo corrige el error medio del paciente sino también las variaciones diarias. La tercera estrategia son las correcciones intrafracción, en donde múltiples imágenes y ajustes son hechos durante la fracción de radioterapia.
La primera estrategia de IGRT, que es la utilizada en el estudio, se basa en modelos biológicos y consideraciones físicas; específicamente toma en cuenta que el margen al CTV (PTV) es influenciado en su mayor parte por el error sistemático.[11] Ese protocolo permite una reducción del margen con un limitado flujo de trabajo equivalente a un número de imágenes mínimo del 10% de todas las fracciones. Debido a la carga de trabajo y la disponibilidad de recursos en el estudio, tomamos los 3 primeros días como base para el cálculo del promedio, lo que corresponde al 7,7%, estando por debajo de lo recomendado; no obstante, los resultados obtenidos indican que no hay mayor variación frente a lo esperado, proporcionando márgenes adecuados para la seguridad del tratamiento.[12]
Basados en un número importante de imágenes volumétricas de tomografía computarizada de haz cónico (CBCT -XVI) realizadas a 61 pacientes, pudimos definir un margen PTV y además evaluar la variación del volumen en el recto y la vejiga durante todo el curso de la radioterapia.
Dentro de la variabilidad interfracción del recto, el riesgo más importante es la distensión, lo cual puede causar un impacto significativo desde el punto de vista dosimétrico y clínico en los pacientes con cáncer de próstata, en donde su zona periférica posterior, quedaría subdosificada,[13]
[14] y estudios previos han mostrado mayor incidencia de falla bioquímica en los pacientes tratados con el recto distendido.[15] De forma similar el volumen de la vejiga puede variar significativamente[16]; estudios previos con pacientes simulados con vejiga llena, muestran que durante el curso del tratamiento, ese volumen disminuye en el 90% de los casos, diferencia sistemática que podría impactar significativamente en la dosis sobre el volumen y aumentar su toxicidad.
En el presente estudio, encontramos escasa diferencia en el diámetro del recto comparado con la Tac de planeación, lo cual hace que se presente poca variación en la posición de la próstata. Se presentó mayor variación en las diferentes medidas de diámetros de la vejiga durante el curso del tratamiento, sin embargo, no fueron significativas con respecto a la Tac de planeación.
La razón por la cual se presentó un menor desplazamiento en el eje Y, en especial en el eje Z, en comparación con el eje X, es posiblemente la influencia de mantener durante el tratamiento las condiciones similares a la Tac de simulación. Estudios previos relacionados también han considerado que la vejiga llena y el recto vacío fueron los factores principales para disminuir las incertidumbres de posicionamiento.[17]
[18]
Además del desplazamiento lineal, la rotación ha sido estudiada durante el curso de tratamiento. Tehrani y col.,[19] reportaron con base en un algoritmo de punto más cercano (ICP), errores de rotación en los ejes centrales X, Y, Z de 2,3°, 0,89° y 0,72°, respectivamente. La razón del mayor error en el eje X es que él es más propenso para errores en traslación, y las diferencias significativas en esos dos tipos de errores pueden estar igualmente relacionadas con el estado de llenado de la vejiga y recto.
La rotación es de particular interés si las vesículas seminales están dentro del PTV. Como la próstata tiene una forma casi esférica, cuando se trata solo cáncer de próstata de bajo riesgo, el error de rotación no tiene importancia dado que el PTV no cambia significativamente en la dosis. Sin embargo, la adición de las vesículas seminales crea una PTV mucho más irregular, lo cual aumenta la importancia clínica de los errores de rotación. Como el 80,3% de esta cohorte de pacientes incluyó las vesículas seminales para una parte o la totalidad de su curso de tratamiento, esta es una consideración importante; sin embargo, una de las limitaciones en el estudio fue la calidad de alineación realizada mediante registros rígidos de la pelvis ósea y no con la alineación de tejidos blandos ni fiducias implantadas, las que pueden brindar una mayor calidad en las correcciones rotacionales cuando las vesículas están incluidas en el PTV.
En pacientes obesos con cáncer de próstata tratados con radioterapia se ha encontrado mayor incertidumbre en el posicionamiento. Eso se debe, en parte, a la variabilidad en la ubicación de los marcadores externos de la piel de la pelvis (utilizados para configurar al paciente diariamente), en relación con la anatomía interna. Los grupos de pacientes con sobrepeso y obesos han mostrado diferencias significativas en la posición interfracción de la próstata.[20] Nuestros hallazgos mostraron una tendencia de mayor error en el eje z en pacientes con IMC ≥ 25, que sin embargo no fue estadísticamente significativa ni en traslación ni en rotación. Es importante tener en cuenta que el tamaño de muestra limita la significancia estadística de los resultados.
De acuerdo a lo encontrado en este estudio, los márgenes al CTV podrían reducirse en un 20%. Para mejorar en la precisión del volumen blanco, se podría implementar la alineación con tejidos blandos con o sin fiducias, sin embargo, ese procedimiento requiere mayor disponibilidad de personal, tiempo de máquina y en el caso de fiducias pasar a un procedimiento invasivo. No obstante, los resultados obtenidos con el protocolo analizado, indican que su implementación es posible con una adecuada reproducibilidad durante todo el curso de tratamiento y sin generar riesgo en el paciente, lo que resulta costo-efectivo ante condiciones de limitados recursos, situación frecuente en los centros de radioterapia de países en desarrollo.
Conclusiones
Protocolos institucionales son requeridos para definir márgenes al CTV (PTV) basados en diferentes condiciones del suministro de la radioterapia. Es importante resaltar los pocos cambios en el volumen de la vejiga y el recto durante las imágenes del curso del tratamiento, lo cual impacta en la reproducibilidad del tratamiento de radioterapia.