Der Einfluss von Wnt-Modulatoren auf Somatostatinrezeptorexpression und I¹²⁵-(Tyr³-octreotate Aufnahme in neuroendokrinen Tumorzelllinien

Hintergrund Somatostatinrezeptoren sind der zentrale Angriffspunkt für Diagnostik und Therapie in der Behandlung neuroendokriner Tumoren. Die Somatostatin Rezeptoren SSTR2a und SSTR5 an der Zelloberfläche neuroendokriner Tumore (NET) weisen die höchste Bindungsaffinität für Somatostatinanaloga auf, jedoch treten insbesondere im Rahmen von Langzeittherapien mit zunehmender Dedifferenzierung der Tumorzellen Expressionsverluste auf. Ferner wurde gezeigt, dass eine Überexpression des kanonischen Wnt Signalweges in neuroendokrinen Tumorzelllinien Dedifferenzierung und epitheliale-mesenchymale Transitionen induziert. Ziel dieser Studie war es daher, den Einfluss von Wnt-Modulatoren auf die Expression von SSTR2a und SSTR5 zu untersuchen.

Material und Methoden Der Einfluss von Wnt-Modulatoren (die Wnt-Inhibitoren Quercetin, 5-aza-2´-deoxycytidine und Niclosamid sowie der Wnt-Aktivator LiCl,) auf die Expression von SSTR2a und SSTR5 wurde in zwei humanen NET Zelllinien (BON-1 und QGP-1) untersucht. In Vorversuchen waren optimale Konzentrationen und Inkubationszeiten der jeweiligen Modulatoren bezüglich ihres Effektes auf die Genexpression der Somatostatinrezeptoren ermittelt worden. Die Expressionsunterschiede wurden mit qRT-PCR, Western Blot und Immunhistochemie untersucht. Zuletzt wurde in einem Radionuklid uptake Versuch mit I¹²⁵-(Tyr³)-octreotate der Unterschied in der Radionuklidaufnahme in Abhängigkeit von vorangegangener Wnt-Modulation untersucht.

Ergebnisse Auf die Behandlung mit den Wnt-Inhibitoren zeigte sich ein signifikanter Anstieg sowohl der Expression von SSTR2a als auch von SSTR5. Inkubation mit dem Wnt-Aktivator LiCl hingegen führte zu einem inversen Effekt. Analog dazu konnte ein erhöhter Radionukliduptake nach Wnt-Inhibition und ein verminderter Radionukliduptake nach Wnt-Stimulation abgebildet werden.

Zusammenfassung Wnt-Inhibitoren führen zu einem signifikanten Anstieg der SSTR2a- und 5-Expression auf humanen NET-Zelllinien und zu konsekutiven Anstieg der Radiopeptidaufnahme in die Zellen. Wnt-Aktivator-Inkubation führt zu einem gegenteiligen Effekt. Der Einsatz von ausgewählten Modulatoren der Wnt-Signalübertragung könnte somit einen entscheidenden Beitrag zur Optimierung bestehender, SSTR-zielgerichteter Therapien leisten.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
08. September 2020