Aortenklappenendokarditis: Diagnostik und Therapie

Fast alle Mikroorganismen können eine Endokarditis verursachen – besonders grampositive Bakterienspezies wie Streptokokken, Enterokokken und Staphylokokken. Wenn diese im Zuge einer Bakteriämie das Endokard besiedeln, entsteht eine infektiöse Endokarditis. Erfahren Sie hier mehr über die Pathogenese, Diagnostik und Therapie dieser Erkrankung.

Schlüsselwörter

Endokarditis - Aortenklappe - Antibiotika - Herzklappenersatz - Aortenwurzelabszess

Keywords

endocarditis - aortic valve - antibiotics - heart valve replacement - aortic root abscess

Der konkrete Fall

Ein 53-jähriger Mann wird wegen eines akuten zerebralen Insults mit armbetonter Hemiparese rechts und Fieber bis 39° C in eine neurologische Klinik aufgenommen. Er berichtet über

• rezidivierende Fieberschübe bis 39° C,

• seit 10 Tagen neu aufgetretene Rückenschmerzen im Lendenwirbelbereich,

• Abgeschlagenheit und

• zunehmende Luftnot beim Treppensteigen.

Bekannt sind ein metabolisches Syndrom (BMI 32 kg / m²) bei bisher nicht mit Insulin behandeltem Diabetes mellitus Typ 2 (HbA1c 9,2 %) und eine medikamentös befriedigend eingestellte arterielle Hypertonie.

Amoxicillin und Moxifloxacin | Aufgrund des unklaren Fiebers behandelte die Hausärztin den Patienten 5 Tage lang mit 2 × 1000 mg Amoxicillin. Nach Entfieberung trat 3 Tage nach Absetzen des Antibiotikums erneut Fieber auf. Es folgte eine zweite antibiotische Behandlung mit 1 × 400 mg Moxifloxacin über 5 Tage. Wieder entfieberte der Patient, fühlte sich aber schlapp und litt zunehmend unter Luftnot. 3 Tage später erlitt er einen Insult.

Aufnahmeuntersuchung | In der neurologischen Klinik fällt bei der Auskultation ein Diastolikum auf. Außerdem besteht eine Sinustachykardie mit 100 Schlägen / min. Der Blutdruck beträgt 120 / 50 mmHg. Der pulmonale und abdominelle Untersuchungsbefund ist unauffällig. Im kranialen CT zeigt sich eine kleine hypodense Raumforderung im Stromgebiet der linken A. cerebri media. Laborchemisch bestehen:

• eine Leukozytose: 14 500 / µl

• CRP: 8 mg / dl

• Fibrinogen: 480 mg / dl

Transthorakale Echokardiografie | Die transthorakale Echokardiografie (TTE) zeigt eine höhergradige Aortenklappeninsuffizienz und eine kleine flottierende Auflagerung an der akoronaren Taschenklappe. Der Patient wird uns zur weiteren Behandlung zuverlegt – es besteht der Verdacht einer Aortenklappenendokarditis mit konsekutiver zerebraler Embolie. Bei Aufnahme ist er tachykard (HF 105–138 / min) und hypoton (Blutdruck 95 / 50 mmHg). Unter Infusion mit 4 µg / min / kg KG Dobutamin gelingt es uns, seinen Kreislauf zu stabilisieren. Periphere Stigmata (Osler Knötchen, Janeway Effloreszenzen) finden sich nicht. In der TTE bestätigt sich der Befund einer kleinen, ca. 5 mm großen vegetationsverdächtigen Struktur an der akoronaren Tasche und einer höhergradigen Aortenklappeninsuffizienz bei bikuspider Klappe. Der linke Ventrikel ist enddiastolisch auf 65 mm dilatiert, die linksventrikuläre Ejektionsfraktion mit 50 % angesichts der LV-Volumenbelastung deutlich eingeschränkt (Abb.  [ 1 ]).

Abb. 1 Transthorakale Echokardiografie (TTE): Die bikuspide Aortenklappe ist eine für eine infektiöse Endokarditis prädisponierende Klappenläsion (A: Querschnitt, B: vergrößerter Längsschnitt). An der dorsal gelegenen Tasche findet sich eine von transthorakal ca. 5 mm messende, flottierende, knötchenförmige Läsion (Pfeile in A und B). Die Mitralklappe erscheint per TTE nicht betroffen (Pfeilspitzen in B, D: Längsachse und in C: Vierkammerblick).LA, RA = linker bzw. rechter Vorhof; LV, RV = linker bzw. rechter Ventrikel; Ao = Aorta

Transösophageale Echokardiografie | Die transösophageale Echokardiografie (TEE) zeigt, dass die Vegetation mit 12 mm Durchmesser erheblich größer ist als mittels TTE bestimmt. Zudem weist eine der Taschenklappen eine Perforation auf. Am vorderen Mitralklappensegel können wir eine 3 mm große Abklatschvegetation nachweisen (Abb.  [ 2 ]).

Abb. 2 Transösophageale Echokardiografie (TEE): Die Aortenklappen-Vegetation wird deutlich größer dargestellt (Pfeil in B). Man erkennt auch die kleine Abklatschvegetation im proximalen Bereich des anterioren Mitralsegels (Pfeil in A). Die Pfeilspitzen in C weisen auf den breiten, nahezu den gesamten LV-Ausflusstrakt füllenden Regurgitationsjet durch die endokarditisch destruierte Aortenklappe. D: unbehinderter antegrader Fluss durch die Klappe in der Systole.

Antiobiotikatherapie | Die präoperative Koronarangiografie schließt eine koronare Herzkrankheit aus. Nach Abnahme von 3 × 2 Blutkulturen im Abstand von je einer Stunde beginnen wir nach zwei Stunden mit einer kalkulierten antibiotischen Behandlung: 2 × 1500 mg Vancomycin und 3 × 100 mg Gentamicin intravenös, da bei Diabetes mellitus häufig auftretende Erreger wie Staphylokokken und Enterokokken bei der Wahl der Antibiotika zu berücksichtigen sind. Angesichts des destruierenden Verlaufs der Endokarditis ist eine gramnegative Endokarditis unwahrscheinlich. Deshalb erhält der Patient kein Ciprofloxacin – obwohl dies die Leitlinien bei unklaren Endokarditisfällen und Betalactamunverträglichkeit vorsehen.

Aortenklappenersatz | Nachdem wir mittels erneuter kranialer CT-Untersuchung eine zerebrale Reperfusionsblutung ausschließen konnten, wird der Patient notfallmäßig operiert.

Ein Aortenklappenersatz ist schnell vorzunehmen: Der Patient ist bei hochgradiger Aortenklappeninsuffizienz hämodynamisch instabil und katecholaminpflichtig.

Zudem hat er aufgrund der 42 h zuvor stattgehabten zerebralen Embolie und einer nach wie vor großen Vegetation (> 10 mm) an der Aortenklappe ein deutlich erhöhtes Risiko für eine erneute thromboembolische Komplikation. Intraoperativ zeigt sich zudem ein Aortenwurzelabszess – dieser war auch bei retrospektiver Nachbefundung im präoperativen TEE nicht erkennbar. Zur Sanierung der Endokarditis müssen neben der Aortenklappe Teile der Aortenwurzel reseziert werden. Nach Aortenwurzelrekonstruktion wird eine mechanische Doppelflügelprothese (SJM A 29 mm) implantiert. Die Abklatschvegetation am vorderen Mitralklappensegel kann mechanisch entfernt werden.

Weiterer Verlauf | Der Keim (Staphylococcus aureus) erweist sich als oxacillinempfindlich (MHK_Oxa < 1 mg / L), sodass wir die intravenöse Antibiotikatherapie auf 3 × 4 g Oxacillin und 3 × 1 mg / kg KG Gentamicin umstellen. Gentamicin verabreichen wir über 3 Tage und Oxacillin über 4 Wochen intravenös. 5 Tage nach dem Aortenklappenersatz entwickelt der Patient einen AV-Block III. Grades. Dadurch wird eine Vorhof- und Ventrikelstimulation über die epikardialen Schrittmacherdrähte erforderlich, die intraoperativ bei Aortenklappenendokarditis mit Abszess routinemäßig angelegt werden. Der Mann entfiebert, Leukozyten und CRP normalisieren sich. Auch die linksventrikuläre Dilatation ist rückläufig und die linksventrikuläre Funktion verbessert sich. Eine Woche nach Ende der antibiotischen Therapie ist der Patient anhaltend fieberfrei und der CRP-Wert liegt weiterhin im Normbereich, sodass bei fortbestehendem AV-Block III. Grades jetzt ein DDD-Schrittmacher implantiert wird. Erfreulicherweise hat sich zwischenzeitlich die rechtsseitige Hemiparese bis auf eine Sensibilitätsstörung des rechten Arms zurückgebildet.

Pathogenese und Prädisposition

Nahezu alle Mikroorganismen können eine Endokarditis verursachen. Jedoch dominieren grampositive Bakterienspezies wie Streptokokken, Enterokokken und Staphylokokken. Voraussetzung für die Entstehung einer infektiösen Endokarditis (IE) ist die Besiedlung des Endokards durch vermehrungsfähige Mikroorganismen im Zuge einer Bakteriämie. Prädisponierende Faktoren sind

• Diabetes mellitus (Hautläsionen, diabetisches Fußsyndrom),

• terminale Niereninsuffizienz (Dialyse),

• Leberzirrhose,

• Virushepatitis,

• Alkoholabusus,

• immunsuppressive Therapie,

• Bestrahlung,

• angeborene und erworbene Immundefekte,

• Malignome,

• Drogenabusus (intravenöse Injektionen),

• Verbrennungen,

• Polytraumata (erhöhte Bakteriämiefrequenzen) und

• Klappenveränderungen (wie bikuspide Aortenklappe) [1] [2].

Allgemeinsymptomatik

Allgemeine Krankheitssymptome wie

• Abgeschlagenheit,

• Mattigkeit,

• rezidivierende Schweißausbrüche und

• Leistungsknick

bestehen bei nahezu allen Patienten. Etwa 90 % der Patienten weisen kontinuierliches oder remittierendes Fieber auf.

Fehlen kann das Fieber bei älteren Patienten mit subakuten Verlaufsformen, bei Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz, zerebralen Blutungen oder medikamentenbedingt.

Ein neu aufgetretenes Geräusch infolge der Herzklappeninsuffizienz ist diagnostisch verwertbar – man muss es jedoch gegen systolische Geräusche bei Patienten mit akuten (erhöhtes Herzminutenvolumen) oder chronischen Infekten (Anämie) abgrenzen.

Dringender Verdacht | Folgende Konstellationen legen den dringenden Verdacht auf eine Endokarditis nahe [3]:

• Fieber plus

  • intrakardiales Polymermaterial

  • andere Hochrisiko-Prädisposition

  • neue Arrhythmien oder Überleitungsstörungen

  • Erstmanifestation einer Herzinsuffizienz

  • positive Blutkultur (mit „typischen“ Endokarditiserregern)

  • Haut- und Retinamanifestationen

  • multifokale / wechselnde Lungeninfiltrate

  • periphere Abszesse ungeklärter Ätiologie

  • Prädisposition und stattgehabte Interventionen / Diagnostik (Bakteriämie)

• „neuer“ Klappenfehler / (Insuffizienz-) Geräusch

• Embolien ungeklärter Ätiologie

• Sepsis ungeklärter Ätiologie

• Hämaturie, Glomerulonephritis, V. a. Niereninfarkt

Manifestationen an Haut und Augen

Klassische Haut- und Augenmanifestationen sind:

• Osler-Knötchen: druckschmerzhafte, stecknadelkopf- bis erbsengroße, blau-rote oder bläuliche Schwellungen, meist an den Finger- und Zehenkuppen; sie sind Folge peripherer Mikroembolien und einer konsekutiven Vaskulitis

• Janeway-Effloreszenzen: schmerzlose, unter Druck abblassende, makulöse, 1–5 mm große, unregelmäßig begrenzte, hämorrhagische Effloreszenzen an Handflächen und Fußsohlen, gelegentlich auch an Armen, Beinen und Bauch

• Roth-Flecken in der Retina: Sie zeigen sich als Cotton-Wool-Herde, denen perivasale Lymphozytenaggregate, Ödeme und Blutungen zugrunde liegen.

Daneben finden sich häufig subunguale Blutungen (Splinter-Blutungen) und Petechien, die jedoch unspezifisch sind.

Krankheitsverlauf | Während der letzten 30 Jahre hat sich das klinische Erscheinungsbild der Endokarditis verändert: Die Zahl von Streptokokken-Endokarditiden war rückläufig, gleichzeitig haben Staphylokokken und Enterokokken als Endokarditiserreger zugenommen. Dies hat wesentlich zum Anstieg akuter, zum Teil foudroyanter Krankheitsverläufe beigetragen [2] [3] [4] [5].

Anamnese

Allgemein | Bei der Anamnese fragt man gezielt nach

• der Dauer und dem Verlauf von Fieber,

• Unwohlsein,

• Blässe,

• Leistungsminderung,

• Luftnot,

• Arthralgien und

• Hautveränderungen.

Aus den Antworten lässt sich abschätzen, seit wann die Infektionssymptomatik besteht und ob es bereits Hinweise für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz auf dem Boden zunehmender Herzklappendestruktionen gibt.

Speziell | Die spezielle Anamnese dient der Erfragung vorbekannter Herzgeräusche, zur Endokarditis prädisponierender Herzfehler und von Umständen, die mit einer Bakteriämie einhergegangen sein könnten [1] [2] [3] [6].

Laborbefunde

Leukozytose, BSG- und CRP-Erhöhungen gehen regelhaft mit einer akuten IE einher, sind wegen den vielen möglichen Ursachen aber von geringer differenzialdiagnostischer Bedeutung. Bei subakuten Krankheitsverläufen kann eine Leukozytose fehlen. Leukopenien können durch gramnegative Erreger oder eine antibiotische Therapie bedingt sein. Allerdings schließt ein normales CRP eine Endokarditis praktisch aus. Bei Verdacht auf Sepsis ist der Procalcitoninspiegel hilfreich [1] [3] [4] [5].

Echokardiografie

Besteht ein dringlicher Verdacht auf eine Endokarditis, muss man leitliniengerecht unverzüglich eine transthorakale Echokardiografie (TTE) vornehmen [3] [7]. Eine transösophageale Echokardiografie (TEE) ist unverzichtbar bei

• möglicher Beteiligung intrakardialer Implantate (Herzklappenprothesen, Schrittmacher, Defibrillatoren, etc.),

• unzureichender Bildqualität der TTE,

• unbestätigtem Endokarditisverdacht oder

• Notwendigkeit einer chirurgischen Intervention während florider IE [1] [3] [8] [9] [10] [11] (Abb.  [ 3 ]).

Abb. 3 Indikationen zur transthorakalen und transösophagealen Echokardiografie bei vermuteter IE (gemäß [3]).IE = infektiöse Endokarditis; TEE = transösophageale Echokardiografie; TTE = transthorakale Echokardiografie

Blutkulturen

Abnahme und Lagerung | Den Leitlinien entsprechend soll man – unabhängig vom Fieberverlauf – mindestens drei Blutkulturen jeweils aerob und anaerob zu unterschiedlichen Zeitpunkten aus peripheren Venen abnehmen [3]. Arteriell gewonnene Blutkulturen sind venösen unterlegen. Blutkulturen, die in Fieberspitzen abgenommen wurden, verringern die Erfolgsaussichten [1]. Die Proben sollen den Mikrobiologen rasch erreichen – müssen sie zwischengelagert werden, dürfen sie keiner übermäßigen Wärme (Brutschrank) oder Kälte (Kühlschrank) ausgesetzt werden. Vielmehr soll man sie bei Zimmertemperatur lagern. Ist ein rascher Therapiebeginn zwingend, ist es sinnvoll, vor Einleitung der antimikrobiellen Therapie drei Blutkulturpaare im Abstand von je einer Stunde abzunehmen.

Kulturnegative Endokarditiden | Der nach wie vor hohe Anteil kulturnegativer Endokarditiden (KNE) belegt diagnostische Mängel: Bei einem Teil der Patienten bleiben positive Kulturen aus, da ungezielt antibiotische Therapien begonnen wurden. Diese sind prognostisch ungünstig und sollten bei allen nicht kritisch kranken Patienten mit KNE abgesetzt werden. Nach Abklingen der antibiotischen Wirkung (3–7 Tage) sind die Erfolgsaussichten für einen Erregernachweis höher. Bei KNE stehen moderne PCR-Methoden zur Verfügung [12] [13]. Eingesetzt werden die 23S rDNA real-time PCR oder16S rDNA PCR für Bakterien, sowie 28S rDNA PCR für Pilze [12].

Mikrobiologische Befunde

Obligate Bestandteile der mikrobiologischen Diagnostik sind

• die Erregeridentifikation bis zur Spezies und

• die Testung der minimalen inhibitorischen Konzentration (MHK) der Antibiotika im quantitativen Reihenverdünnungstest.

Eine antimikrobielle Therapie aufgrund des Ergebnisses im Agardiffusionstest geht mit erhöhter Morbidität und Mortalität einher und ist nicht leitliniengerecht [3].

Erregerspezies | Grampositive Erregerspezies wie Streptokokken, Staphylokokken und Enterokokken dominieren, weil sie besonders gut an endokardständigen Thromben haften. Staphylokokkus epidermidis verursachen häufig Polymer-assoziierte Endokarditiden (Elektroden, Klappenprothesen), da ein Teil dieser Erreger irreversibel an Polymeroberflächen haften und eine Matrix bilden kann [4]. Weitere Verursacher sind grampositive und gramnegative Stäbchenbakterien, insbesondere

• solche der HACEK-Gruppe (Haemophilus, Actinobazillus, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae),

• gramnegative Kokken,

• Mykobakterien,

• Rikettsien,

• Chlamydien und

• Anaerobier (insbesondere Peptostreptokokken).

Endokarditiden infolge einer Infektion mit Bartonellen, Brucellen und Coxiella spp. lassen sich nur mit serologischen Untersuchungen sichern [14].

Der Streptococcus bovis Biotyp I ist regelhaft mit gastrointestinalen Tumoren assoziiert. Bei diesen Patienten ist rasch eine Gastro- und Koloskopie durchzuführen [6].

Allgemeine Therapieprinzipien

Flüssigkeit und Elektrolyte | Die konservative Therapie umfasst den Ausgleich der Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz. Auf Verweilkatheter sollte man möglichst verzichten – andernfalls sollten sie alle 8 Tage gewechselt werden.

Gezielte Sanierung | Während der Antibiotikatherapie soll eine kausale Infektionsquelle (Erregerübereinstimmung) gezielt saniert werden. Eine ungezielte Elimination möglicher Infektionsquellen ist nicht sinnvoll. Die früher gefürchteten endogenen Rezidivinfektionen – d. h. neuerliche Infektionen aus einer Bakteriämiequelle, die bereits die ursprüngliche IE verursachte – ist klinisch bedeutungslos: Ihre Inzidenz ist mit und ohne systematische Sanierung gleichermaßen niedrig (unter 1 %).

Therapiedauer | Eine unzureichende Therapiedauer erhöht die Gefahr von Rezidivinfektion.

Man soll deshalb auch bei unkomplizierten Krankheitsverläufen eine 4-wöchige intravenöse Therapie im Regelfall nicht unterschreiten.

Bei Prothesenendokarditiden sind meist 6-wöchige Therapien erforderlich. Ist zur Behandlung einer floriden Endokarditis ein dringlicher Herzklappenersatz erforderlich, zählt der Operationstag als Tag 1 der Antibiotikabehandlung [3].

Antikoagulation | Antikoagulanzien und Heparin haben keinen Einfluss auf die Inzidenz thromboembolischer Komplikationen. Klinisch und tierexperimentell gehen sie jedoch mit einer erhöhten Rate von Blutungskomplikationen einher [1] [3].

Antibiotische Therapie

Parenterale Applikation | Bei fehlender Vaskularisierung des Endokards und der Vegetation ist ein hoher Diffusionsgradient des Antibiotikums bzw. der Antibiotikakombination notwendig, um den Expositionsschutz zu überwinden. Es ist deshalb unerlässlich, bakterizid wirksame Antibiotika auszuwählen und hohe Serumspiegel zu erreichen. Dies ist nur mit parenteraler Gabe möglich. Eine Übersicht über die antibiotischen Therapieschemata gibt Tab.  [ 1 ].

Tab. 1 Empfehlungen zur Antibiotikatherapie bei infektiösen Endokarditiden (nach [4]).

Erreger	sonstige Bedingungen	Antibiotika, Antimykotika	Dosierung	Therapiedauer	Evidenzgrad
Penicillin-empfindliche Streptokokken (MHKPen < 0,125 mg / L)	Penicillinverträglichkeit	Penicillin G[a] [b] oder Ampicillin nur bei verkürzter Therapie: plus Gentamicin[c] [d] [e]	12–18 Mio E / 24 h in 6 ED 100–200 mg / kg / 24 h in 4–6 Dosen 3 mg / kg / 24 h als ED	mindestens 4 Wochen[c] [o] 2 Wochen	I B
	Penicillinunverträglichkeit und / oder Niereninsuffizienz (nicht stationäre Patienten)	Ceftriaxon nur bei verkürzter Therapie: plus Gentamicin[c] [d] [e]	2 g / 24 h als ED 3 mg / kg / 24 h	4 Wochen[c] [o] 2 Wochen	I B
	Penicillin- und Cephalosporinunverträglichkdeit	Vancomycin[f]	2-mal 15 mg / kg / 24 h	4 Wochen[o]	I C
mäßig empfindliche Streptokokken (MHKPen 0,125–2 mg / L)	Penicillinverträglichkeit	Penicillin G oder Ampicillin plus Gentamicin[d]	24 Mio E / 24 h in 6 ED 200 mg / kg / 24 h in 4–6 ED 3 mg / kg / 24 h als ED	4 Wochen[o] 4 Wochen[o] 2 Wochen	I B
	Penicillinunverträglichkeit	Vancomycin[f] plus Gentamicin[d]	2-mal 15 mg / kg / 24 h 3 mg / kg / 24 h als ED	4 Wochen[o]	I C
Enterokokken und Penicillin-resistente Streptokokken (MHKPen 2–8 mg / L MHKGenta < 500 mg / L)	Penicillinverträglichkeit	Ampicillin oder Penicillin G plus Gentamicin[d] [i]	200 mg / kg / 24 h in 4–6 ED 24 Mio E / 24 h in 6 ED 3-mal 1 mg / kg / 24 h	4–6 Wochen 4–6 Wochen[i] 4–6 Wochen[i]	I B
	Penicillinunverträglichkeit	Vancomycin[f] [i] plus Gentamicin[d] [g] [i]	2-mal 15 mg / kg / 24 h 3-mal 1 mg / kg / 24 h	6 Wochen[i] [k] 6 Wochen[i] [k]	I C
Oxacillin-empfindliche Staphylokokken (MSSA) (MHKOxa < 1 mg / L“)	Penicillinverträglichkeit	Di- oder Flucloxacillin[a] plus Gentamicin[d] [g] [m]	12 g / 24 h in 4–6 ED 3-mal 1 mg / kg / 24 h	4–6 Wochen[k] [o] 3–5 Tage	I B
	Penicillinunverträglichkeit	Vancomycin[f] [p] plus Gentamicin[d] [g] [m]	2-mal 15 mg/kg/24 h 3-mal 1 mg / kg / 24 h	4–6 Wochen[k] [o] 3–5 Tage	I B
Oxacillin-resistente Staphylokokken (MHKOxa > 1 mg / L)	Empfindlichkeitsprüfung in vitro	Vancomycin[f] [m] [p] plus Gentamicin[d] [g] [m]	2-mal 15 mg / kg / 24 h 3-mal 1 mg / kg / 24 h	6 Wochen 3–5 Tage, 2 Wochen bei PVE	I B
Pseudomonas aeruginosa		Piperacillin[a] plus Tobramycin[d]	3-mal 100 mg / kg / 24 h 3 mg / kg / 24 h in 2–3 ED	mind. 6 Wochen mind. 6 Wochen
E. coli, Klebsiellen, Serratia, Proteus, Enterobakter		Cefotaxim plus Gentamicin	4-mal 2 g / 24 h 3 mg / kg / 24 h in 2–3 ED	4–6 Wochen[k] 4–6 Wochen[k]
Hämophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium hominis, Eikenella, Kingella (HACEK)[o]	Penicillinempfindlichkeit	Ceftriaxon Ampicillin plus Gentamicin[d]	2 g / 24 h in einer ED 12 g / 24 h in 3–4 ED 3 mg / kg / 24 h in 2–3 ED	4 Wochen 4–6 Wochen 4–6 Wochen
Candida und andere Pilze		Amphotericin B plus Flucytosin Caspofungin	1 mg / kg / 24 h 3-bis 4-mal 50 mg / kg / 24 h 1. Tag 70 mg als ED, ab 2. Tag 50 mg als ED (> 80 kg KG 70 mg als ED)	6–8 Wochen 6–8 Wochen

^a Kurzinfusion über 30 min

^b bevorzugt bei Patienten > 65 Jahre oder eingeschränkter Nierenfuntion

^c Bei unkompliziertem Erkrankungsverlauf und kurzer Erkrankungsdauer (< 3 Monate) kann nur bei Nativklappen-IE die Therapiedauer insgesamt auf 2 Wochen reduziert werden, wenn Gentamicin zusätzlich gegeben wird.

^d Kurzinfusion über 30 min nach Applikation des β-Laktam-Antibiotikums. Serumspiegelkontrollen erforderlich: Gentamicinspiegel < 1 mg / L, maximale Tagesgesamtdosis für Gentamicin 240 mg, Serumspitzenspiegel für Tobramycin > 12 mg / L

^e bei empfindlichen Erregern alternativ Netilmicin (1-mal 4–5 mg / kg / 24 h)

^f Kurzinfusion über mindestens 60 min; liegt der Vancomycinserumspiegel unter 25 mg / ml, kann die ED erhöht werden; maximale Tagesgesamtdosis 2 g, Vancomycintalspiegel 15–20 mg / L

^g der klinische Benefit von Gentamicin konnte nicht sicher gezeigt werden, daher optional bei Nativ-IE, empfohlen bei Prothesen-IE

^h identische Therapiedauer für die Einzelkomponenten einer kombinierten Antibiotikatherapie, da nur die Kombination mit dem Aminoglykosid bakterizid wirksam ist; bei komplizierten Verläufen, echokardiografischem Nachweis großer Vegetationen (> 5 mm), einer mehr als 3-monatigen Erkrankungsdauer und Prothesen-IE ist eine 6-wöchige Therapie vorzuziehen

ⁱ bei „high-level“ Gentamicin-Resistenz (MHK > 500 mg / L) sofern empfindlich durch Streptomycin 15 mg / kg 24 h in Einzeldosen (I A) oder verlängerte Betalactam-Therapie ersetzen; alternativ Ampicillin plus Ceftriaxon bei E. faecalis (IIa B) bei Betalactam-Resistenz: durch Betalactamase-Ampicillin-Sulbactam (I C), durch PBP5-Alteration Vancomycin-Schema bei Multiresistenz gegen Aminoglykoside, Betalactam-Therapie und Vancomycin wird alternativ empfohlen: Daptomycin 6 mg / kg / 24 h (ggf. 8–12 mg / kg) als Einmaldosis, Linezolid 2-mal 600 mg / 24 h (cave: hämatologische Toxizität), Quinupristin-Dalfopristin 3-mal 7,5 mg / kg / 24 h oder Imipinen 3–4-mal 1 g / 24 h plus Ampicillin oder Ceftriaxon plus Ampicillin jeweils 8 Wochen

^k Lediglich bei unkomplizierten Erkrankungsverläufen ist eine nur 4-wöchige Therapiedauer vertretbar.

^l Mehr als die Hälfte der koagulasenegativen Staphylokokken sind Oxacillin-resistent.

^m bei Koagulase-negativen Staphylokokken und gezielter Indikation (Abszesse, intrakardiale Fisteln, Implantation prothetischen Materials) zusätzlich 2-mal 600 mg Rifampicin während der gesamten Therapiedauer

ⁿ überwiegend Ampicillin-resistent

^o 6 Wochen bei Prothesenendokarditis

^p bei intermediärer Vancomycin-Resistenz (MHKVanco 4–16 mg / L) oder „high-level“ Vancomycin-Resistenz wird empfohlen: Daptomycin 1-mal 6 mg / kg / 24 h (ggf. 8–12 mg / kg), Quinopristin-Dalfopristin (Synerid) mit / ohne Betalactam-Antibiotikum, Betalactam-Antibiotikum plus Oxazolidinone oder plus Vancomycin

Keim identifizieren | Ist der Patient nicht kritisch krank, soll immer versucht werden, den Keim vor der antibiotischen Therapie zu identifizieren. In zahlreichen Fällen haben wir bei fehlendem Erregernachweis auswärts begonnene antibiotische Behandlungen bis zu einer Woche pausiert, um danach den Keim aus Blutkulturen zu isolieren und den Patienten gezielt antibiotisch zu behandeln. Gelingt der Keimnachweis nicht oder ist eine unverzügliche Behandlung mit Antibiotika erforderlich, ist ein Spezialist für Infektionskrankheiten zu kontaktieren – die Datenlage zu den in den Leitlinien empfohlenen Antibiotika-Regimen hat einen niedrigen Evidenzgrad von IIbC [3].

Monitoring der antibiotischen Therapie | Während einer Endokarditis-Therapie ist es besonders wichtig, die Wirkspiegel zu kontrollieren: Die renalen und hepatischen Exkretionsmechanismen werden auch durch die Begleitmedikation häufig gestört. Bei IE ist die Nierenfunktion in mehr als der Hälfte der Fälle beeinträchtet. Vancomycin-Talspiegel sollen bei 10–15 mg / l und Gentamicin-Talspiegel unter 1 mg / l liegen.

Penicillinsensible Streptokokken | Die Standardtherapie besteht in der Kombination von Penicillin G und einem Aminoglykosid – eine synergistische Wirkung beider Substanzen wird meist selbst dann erzielt, wenn der Erreger gegen Aminoglykoside allein wenig empfindlich ist.

Enterokokken | In den letzten Jahren haben Enterokokken (insbesondere E. faecalis) eine Toleranz gegen zahlreiche zellwandaktive Antibiotika (β-Laktam-Antibiotika und Vancomycin) erworben. Die MHK und die minimale bakterizide Konzentration (MBK) unterscheiden sich meist um mehrere Titerstufen. Hohe Penicillindosen verschlechtern die Bakterizidie oft (Eagle-Effekt).

Eine synergistisch wirksame Kombination z. B. von Penicillin mit einem Aminoglykosid potenziert die bakterizide Wirkung und verbessert die Heilungsaussichten.

Für die Auswahl des Aminoglykosids ist wesentlich, dass bei bis zu 80 % der E.-faecalis-Stämme eine „High Level Resistance (HLR)“ gegen Streptomycin besteht. Eine HLR gegenüber Gentamicin liegt in Deutschland dagegen bislang nur selten vor. Bei E.-faecium-Stämmen ist die Therapie mit Gentamicin nicht sinnvoll, da deren Aminoglykosid-Azetyltransferase auch Gentamicin inaktiviert.

In jedem Fall muss man die synergistische Wirksamkeit verschiedener Aminoglykoside mikrobiologisch prüfen. In Kombination mit Gentamicin können prinzipiell Vancomycin oder Ampicillinderivate eingesetzt werden. Tierexperimentell und in vitro besitzt das Ampicillinderivat Mezlocillin die günstigste Aktivität. Die 4-wöchige Kombination von Amoxicillin oder Ampicillin und Gentamicin gilt als Therapie der Wahl. Bei komplizierten Verläufen ist eine 6-wöchige Therapie zu empfehlen.

Für Patienten mit Penicillinunverträglichkeit sind Vancomycin, in Einzelfällen und in beschränktem Umfang auch Daptomycin und Linezolid (cave Toxizität) erprobt [15] [16]. Bei vanA / vanB-Resistenzen (vanA, vanB = Vancomycinresistenz-Gene) wurde in Einzelfällen mit Erfolg Imipenem plus Ampicillin oder Ceftriaxon plus Ampicillin eingesetzt [17] [18].

Staphylokokken | Mehr als 80 % der Staphylokokken produzieren Penicillin-β-Laktamase (Penicillinresistenz). Staphylococcus-aureus-Stämme sind jedoch sensibel auf Isoxazolylpenicilline und Cephalosporine (MHK_Oxa < 1 mg / L). In Tierexperimenten resultiert die Kombination mit einem Aminoglykosid in einer rascheren Sterilisierung der Vegetation und einer günstigen Prognose. Ist die Nephrotoxizität deutlich erhöht und der Überlebensvorteil unsicher, empfiehlt man die zusätzliche Therapie einer nativen Herzklappen-IE mit Gentamicin nur noch optional für 3 Tage – bei Polymer-assoziierter IE jedoch für 14 Tage [3]. Bei der Antibiotikawahl muss man zudem berücksichtigen, dass die Raten an oxacillinresistenten S.-aureus- und S.-epidermidis-Stämmen zunehmen. Hier bietet sich neben Vancomycin nach Rücksprache mit einem Kompetenzzentrum der Einsatz von hochdosiertem Daptomycin an (1 × 8–12 mg / kg KG / Tag i. v.) [15] [16] [19].

Rifampicin wirkt in Kombination mit Isoxazolylpenicillin prinzipiell antagonistisch. Dennoch ist die zusätzliche Behandlung mit Rifampicin ratsam bei

• Nachweis von Abszessen,

• intrakardialen Fisteln oder

• polymerassoziierter infektiöser Endokarditis.

Dies liegt daran, dass Rifampicin auch auf phagozytierte Staphylokokken wirkt und in vitro die Sterilisierung von Abszessen beschleunigt.

Gramnegative Erreger und Pilze | Endokarditiden durch gramnegative Bakterien und Pilze machen in Zentraleuropa weniger als 10 % aller IE aus. Standardisierte Empfehlungen zur Behandlung sind nicht sinnvoll, da die Sensibilität gegenüber Antibiotika / Antimykotika stark differiert. Die Therapiestrategie ist von der Empfindlichkeitsprüfung in vitro abhängig und sollte mit einem Kompetenzzentrum abgesprochen werden.

Kulturnegative Endokarditiden | Die Therapie berücksichtigt die klinische Symptomatik: Bei subakutem Beginn richtet sich die Behandlung primär gegen penicillinempfindliche Streptokokken. Bei akuten Verläufen empfiehlt sich die Kombinationsbehandlung mit Vancomycin und Gentamicin, die auch gegen oxacillin- und methicillinresistente Staphylokokken wirksam und bei Penicillinallergien einsetzbar ist. Kommen gram-negative Bakterien in Betracht, wird zusätzlich Ciprofloxacin empfohlen.

Management typischer Komplikationen

Wenn typische Komplikationen auftreten, verschlechtert sich die Prognose der akuten IE.

Im Fall einer Komplikation ist individuell zu prüfen, ob zusätzlich zur medikamentösen Therapie eine dringliche chirurgische Intervention indiziert ist.

Sowohl mechanische als auch biologische Herzklappenprothesen sind geeignet – gelegentlich können auch Klappenrekonstruktionen erfolgen. Bei besonders ausgedehnten Infektionen werden Homografts oder klappentragende Conduits eingesetzt. Bei zahlreichen Komplikationen führt die chirurgische Intervention zu einer deutlichen Prognoseverbesserung [2] [3] [5] [20] [21] [22].

Akute Klappeninsuffizienzen | Tritt im Gefolge einer Endokarditis eine akute Klappeninsuffizienz auf, ist die Prognose besonders schlecht: Das Myokard ist nicht an die akute Volumenbelastung adaptiert. Die ansteigenden Wandspannungsparameter führen schnell zur Erschöpfung der myokardialen Adaptationsmechanismen – insbesondere bei akuter Aortenklappeninsuffizienz gibt es kaum Möglichkeiten einer medikamentösen Intervention. Bei schwerer Aortenklappeninsuffizienz ist eine Herzfrequenz von 120–125 / min optimal, um die Diastolendauer zu verkürzen und die Regurgitationsfraktion zu senken. Wird diese Frequenz spontan deutlich verfehlt – z. B. wegen entzündlich bedingter AV-Blockierungen – ist die passagere Schrittmachertherapie sinnvoll. Negativ-chronotrope und bradykardisierende Medikamente sind kontraindiziert. Dobutamin kann kurzfristig zum Anstieg des Herzindex genutzt werden [5].

Mitrale Abklatschvegetationen | Abklatschvegetationen einer primären Aortenklappen-IE auf das anteriore Mitralsegel, sog. „Kissing“ Vegetation, sind mit der Gefahr verbunden, dass auch diese Klappe zerstört wird. In der Mehrzahl der Fälle ist es möglich, die Klappe mit einer frühzeitigen Operation zu erhalten [23].

Systemische Thromboembolien | Das Risiko einer Thromboembolie ist bei einer Mitralklappenendokarditis höher als bei einer isolierten Aortenklappenendokarditis und in gewissem Umfang abhängig vom Erreger: Bei Streptokokken ist die Inzidenz geringer als bei Staphylokokken und Enterokokken [1] [3]. Die TTE unterschätzt im Vergleich zur TEE die Vegetationsgröße regelhaft [9] [20]. Große Vegetationen neigen eher zu thromboembolischen Komplikationen als solche, die kleiner als 10 mm sind. Dies gilt insbesondere für Vegetationen, die an den sehr mobilen Segelanteilen der Mitralklappe haften und deshalb hohen Beschleunigungen ausgesetzt sind.

Nach erstmaliger Thromboembolie ist das Rezidivrisiko sowohl bei Mitral- als auch bei Aortenklappen-IE beträchtlich, wenn nach Komplikationseintritt mit TEE weiterhin flottierende Vegetationen oder spontaner Echokontrast nachweisbar sind [1] [2] [3] [5]. In mehr als der Hälfte dieser Fälle tritt innerhalb von 30 Tagen ein Embolierezidiv auf.

Eine effektive Antikoagulation vermindert das Embolierisiko bei florider Endokarditis nicht, erhöht aber das Risiko für Blutungen erheblich – insbesondere für zerebrale Blutungen. Die Antikoagulationsbehandlung ist deshalb bei allen Patienten obsolet, die nicht aus anderen Gründen (mechanischer Herzklappenersatz, Vorhofflimmern, etc.) eine Indikation dazu haben [3].

ZNS-Beteiligung bei IE | Sowohl bei Nativklappen- als auch bei Prothesenendokarditiden treten in etwa einem Drittel der Krankheitsverläufe neurologische Komplikationen auf. Dazu gehören z. B.:

• intrakranielle, okkludierende Embolien

• zerebrale Blutungen bei mykotischem Aneurysma

• Hirnabszess

• Meningitis

• Meningoenzephalitis

Die Mortalität der IE mit ZNS-Beteiligung beträgt 41 %, ohne neurologische Komplikationen dagegen nur 15 % [24].

Nach zerebralen Embolien ist bei fortbestehendem Thromboembolierisiko möglichst innerhalb der ersten 48 h zu operieren. Die nach Ablauf von etwa 72 h progrediente Störung der Blut-Hirn-Schranke verschlechtert die Prognose. Sie ist indirekt auch dafür verantwortlich, dass eine Operation mehr als 8 Tage nach dem Ereignis – im Vergleich zur konservativen Behandlung – nicht mehr zu einer Prognoseverbesserung führt. Bei späten Operationen nimmt die Rate sekundärer zerebraler Blutungen stark zu. Vor der Operation ist ein CCT zum Ausschluss einer zerebralen Reperfusionsblutung zwingend [2] [3] [25]

Besonderheiten der Kunstklappenendokarditis | Da die Infektionen ihren Ausgang vom Nahtring oder von nahtringnahen Thromben nehmen, sind periprothetische Dehiszenzen und Abszesse häufig. Prothesenendokarditiden, die durch koagulasenegative Staphylokokken oder Enterokokken verursacht werden, sind schwierig zu sanieren. Trotz höchstdosierter Kombinationstherapien synergistisch oder additiv wirksamer Antibiotika gelingt dies selten. Patienten mit Kunstklappen-IE sind zusätzlich mit Rifampicin zu behandeln, da Rifampicin aktiv in Granulozyten angereichert wird und die Sterilisation von Abszessen beschleunigt. In den meisten Fällen empfiehlt sich ein primär kombiniertes, chirurgisches und antimikrobielles Management. Die antibiotische Kombinationstherapie ist in diesen Fällen nach dem operativen Herzklappenersatz intravenös für 6 Wochen fortzusetzen [2] [3] [5] [22].

Primär chirurgische Therapie

Bei folgenden Befunden bzw. Komplikationen empfiehlt sich ein primär kombiniertes chirurgisches und antimikrobielles Management [22]:

• progrediente therapierefraktäre Herzinsuffizienz bei schwerer Aortenklappeninsuffizienz

• progrediente therapierefraktäre Herzinsuffizienz bei schwerer Mitralklappeninsuffizienz

• persistierende Sepsis über > 48 h trotz adäquater antibiotischer Therapie

• nach Embolie weiterhin Nachweis einer großen (> 10 mm) flottierenden Vegetation

• große flottierende Vegetation (> 10 mm an der Mitralklappe, > 15–20 mm an der Aortenklappe)

• Abklatschvegetation an der Mitralklappe bei primärer Aortenklappen-IE

• akutes Nierenversagen

• Polymerinfektion (Kunstklappenprothesen, Katheter, Schrittmacherkabel) durch Staphylokokken oder resistente Enterokokken

• Kunstklappenprothesen-IE mit paraprothetischen Abszessen

• Infektionen mit antimikrobiell schwer zu behandelnden oder resistenten Mikroorganismen, inkl. Pilze

Der Beitrag wurde am 28.05.2015 gemäß folgendem Erratum korrigiert:
Im Beitrag „Aortenklappenendokarditis: Diagnostik und Therapie“ (Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 353–362) muss es auf S. 358,  Tab. 1 richtig heißen:
„Oxacillin-empfindliche Staphylokokken (MSSA): MHK_Oxa < 1 mg / L“.

Prof. Dr. med. Cornelia Piper

ist stellvertr. Direktorin der Klinik für Kardiologie des Herz- und Diabeteszentrum NRW der Ruhr-Universität Bochum.

[e-mail]

Univ.-Prof. Dr. med. Dieter Horstkotte

ist Direktor der Klinik für Kardiologie und stellvertretender ärztlicher Direktor des Herz- und Diabeteszentrum NRW der Ruhr-Universität Bochum.

[e-mail]

Prof. Dr. med. Lothar Faber

ist Oberarzt der Klinik für Kardiologie und Leiter des Echolabors am Herz- und Diabeteszentrum NRW der Ruhr-Universität Bochum.

[e-mail]

Interessenkonflikte: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

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• 3 Habib G, Hoen B, Tornos P et al. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer. Eur Heart J 2009; 30: 2369-2413
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• 23 Piper C, Hetzer R, Körfer R et al. The importance of secondary mitral valve involvement in primary aortic valve endocarditis; the mitral kissing vegetation. Eur Heart J 2002; 23: 79-86
• 24 Horstkotte D, Piper C, Wiemer M. ZNS-Beteiligung bei akuter Endokarditis. In: Prange H, Bitsch A, Hrsg. Bakterielle ZNS-Erkrankungen bei systemischen Infektionen. Darmstadt: Steinkopff; 1997: 45-63
• 25 Piper C, Wiemer M, Schulte HD et al. Stroke is not a contraindication for urgent valve replacement in acute infective endocarditis. J Heart Valve Dis 2001; 10: 703-711