Schlüsselwörter
Checkpoint-Inhibitoren - Nebenwirkungen - Kombinationstherapie
Keywords
checkpoint inhibitors - side effects - combination therapy
Wie alle Tumore tarnt sich auch das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom gegenüber dem Immunsystem. Ein Ansatz in der Therapie ist, dass Antikörper diese Tarnung aufheben und die körpereigene Abwehr unterstützen. Erfahren Sie, welche immunmodulatorischen Therapieansätze derzeit in klinischen Studien getestet werden und wo vielversprechendes Potenzial liegt.
Immunreaktion | Die Bedeutung des Immunsystems in der Karzinogenese ist bislang nur in Ansätzen entschlüsselt. Das Mikromilieu des Tumors besteht aus
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Immunzellen,
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Stromazellen und
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Tumorzellen.
Dort entfalten insbesondere Lymphozyten und Makrophagen über Zytokin- und Chemokinkaskaden komplexe und teils widersprüchlich scheinende Wirkungen. Folgende Szenarien sind bei der Reaktion des Immunsystems gegen den Tumor möglich:
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Eliminierung von Tumorzellen
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Förderung der Tumorentstehung durch immunologische Faktoren [1]
[2]. Dies gilt v. a. für etablierte solide Tumoren, da dort die Tumorsurveillance nur begrenzt wirksam ist.
Auch beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) finden sich häufig dichte Infiltrate der verschiedenen T-Zell-Populationen. Die Korrelation mit der Prognose wird dabei kontrovers diskutiert [3]. In einer Metaanalyse korreliert die Zahl intratumoraler T-Zellen jedoch positiv mit dem Überleben [4].
Immuntherapie | Da das Immunsystem so komplex ist, galt eine immunologische Tumortherapie lange als kaum möglich. Eine Immuntherapie wirkt durch eine Interaktion zwischen Antigen und Immunsystem. Ziel dabei ist, das Tumorwachstum durch körpereigene Abwehrmechanismen zu beeinflussen. In den vergangenen Jahrzehnten wurde – überwiegend präklinisch – intensiv geforscht. Ein immer besseres Verständnis der komplexen immunregulatorischen Mechanismen war die Folge. Derzeit werden verschiedene immun-modulierende Therapieansätze klinisch entwickelt.
Die entwickelten immun-modulierenden Therapieansätze können Antigen-unspezifisch und / oder Antigen-spezifisch sein.
Impfung
Ziel | Die Antigen-spezifische Impfstrategie soll
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die Bildung Tumorantigen-spezifischer Antikörper sowie
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zytotoxischer CD4- und CD8-T-Zellen auslösen,
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das Immunsystem des Patienten gegen spezifische Tumorantigene sensibilisieren und
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Mechanismen einer Tumor-induzierten Toleranz umgehen.
Voraussetzung | Eine wichtige Voraussetzung hierfür ist eine effektive Präsentation eines Tumorantigens durch Antigen-präsentierende Zellen (dendritische Zellen, Makrophagen, B-Lymphozyten). Somit werden Tumor-spezifische T-Zellen stimuliert [5].
Das auslösende Antigen sollte idealerweise
L-BLP25 | Die liposomale BLP25-Vakzine (L-BLP25, Tecemotide) richtet sich gegen das muzinöse Glykoprotein-1 (MUC1). Dieses wird normalerweise auf der Oberfläche Muzin-sezernierender Epithelzellen exprimiert. Bei Tumorzellen wird das Protein überexprimiert oder aberrant glykosyliert [8]. Eine Phase-II-Studie lieferte initial vielversprechende Ergebnisse. Diese konnten in einer Phase-III-Studie (START) an 1513 Patienten mit inoperablem NSCLC im Stadium III jedoch nicht bestätigt werden: L-BLP25 brachte keinen signifikanten Überlebensvorteil (Median 25,6 vs. 22,3 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,88; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,75–1,03; p = 0,123) [9]. Die Vakzinierung wurde bis auf leichte Grippe-ähnliche Symptome und lokale Entzündungsreaktionen gut toleriert.
Überlebensvorteil durch L-BLP25-Vakzin? | Eine explorative Subgruppenanalyse zeigte, dass Patienten nach simultaner Radiochemotherapie durch eine L-BLP25-Vakzinierung profitieren könnten: medianes Überleben 30,8 vs. 20,6 Monaten; HR 0,78; 95 %-KI 0,64–0,95; p = 0,016. Nach einer Pressemitteilung erbrachte aber eine – derzeit noch unpublizierte – randomisierte japanische Phase-I / II-Studie für das gleiche Patientenkollektiv nach simultaner oder sequentieller Chemoradiotherapie ebenfalls keinen Vorteil für das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben.
In der Folge wurde die klinische Entwicklung der L-BPL25-Impfung bei NSCLC weltweit gestoppt.
MAGE-A3 | Ein anderer Vakzinierungsansatz richtet sich gegen das Protein „melanoma-associated antigen 3“ (MAGE-A3). Es wird nahezu ausschließlich von Tumorzellen exprimiert und kann bei 24–50 % der NSCLC-Fälle detektiert werden [6]. Eine kürzlich vorgestellte Phase-III-Studie (MAGRIT) untersuchte eine 27-monatige MAGE-A3-Vakzinierung bei 2272 Patienten mit komplett reseziertem NSCLC im Stadium IB–IIIA. Alle Teilnehmer exprimierten das Antigen [10]. Im Vergleich zu Placebo konnte die Impfung das krankheitsfreie Überleben in der Gesamtpopulation nicht verlängern (Median 60,5 vs. 57,9 Monate; HR 1,024; 95 %-KI 0,891–1,177; p = 0,74). Gleiches galt für die Untergruppe von Patienten ohne adjuvante Chemotherapie (Median 58,0 vs. 56,9 Monate; HR 0,970; p = 0,7572).
Allogene Tumorvakzine | Belagenpumatucel-L ist eine allogene Tumorvakzine, die aus vier verschiedenen NSCLC-Zelllinien hergestellt wird. Um die Immunogenität zu verstärken, werden die Zellen mit einem Anti-transforming growth factor-β2-Plasmid transfiziert. Eine Phase-III-Studie (STOP) prüfte eine monatliche Erhaltungstherapie nach Erstlinien-Chemo(strahlen)therapie bei NSCLC Stadium III oder IV (n = 532) [11]. Das mediane Gesamtüberleben war im Vergleich zu Placebo nicht signifikant verlängert (20,3 vs. 17,8 Monate; HR 0,94; p = 0,594). An einer Subgruppenanalyse nahmen 305 Patienten im NSCLC-Stadium IIIB / IV teil, die innerhalb von 12 Wochen nach Chemotherapie randomisiert wurden. Hier war das Gesamtüberleben mit die Impfung verlängert (Median 20,7 vs. 13,4 Monate; HR 0,75; p = 0,083).
Weitere Impfstrategien | Verschiedene weitere Ansätze befinden sich in klinischer Testung [12]. Dazu gehören z. B.
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Impfungen gegen Ganglioside,
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Impfungen gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) oder
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alternative Vakzine gegen oben beschriebene Antigene (z. B. TG4010).
Mögliche Probleme | Möglicherweise könnte eine T-Zell-Aktivierung auch in der Anwesenheit von potenten Antigenen weniger stark ausgeprägt sein – insbesondere nach wiederholter Vakzinierung [13]. Weitere prädiktive Marker könnten notwendig werden, um geeignete Patientenkollektive zu definieren.
Als Schlüssel zu diesem wichtigen Schritt in der Immunantwort sind sogenannte „Checkpoint-Inhibitoren“ denkbar.
Checkpoint-Inhibitoren
Prinzip von Checkpoint-Inhibitoren | Bei der Regulation des Immunsystems gibt es verschiedene Elemente, die die Immunantwort hemmen oder co-stimulieren, sogenannte „Checkpoints“. Mit der gezielten Inhibition dieser Checkpoint-Signale soll eine gesteigerte, zytotoxische T-Zell-Antwort erreicht werden.
Antikörper gegen CTLA-4 und PD-1 | Der Antikörper Ipilimumab richtet sich gegen das „cytotoxic T-lymphocyte antigen-4“ (CTLA-4). Er ist bereits beim Melanom zugelassen und befindet sich zur Zeit in der fortgeschrittenen klinischen Prüfung für den Einsatz bei NSCLC. Antikörper gegen das „programmed cell death protein“ (PD-1) und seine Liganden zeigen ebenfalls erste vielversprechende Ergebnisse.
Die Rolle von CTLA-4 | Das Protein CTLA-4 wird auf T-Zellen exprimiert. Es wird hochreguliert, wenn Antigen-präsentierende Zellen den T-Zell-Rezeptorkomplex aktivieren. In der Folge wird die Immunantwort abgeschwächt [14] (Abb.
[
1
]).
Abb. 1 Checkpoint CTLA 4 (im Lymphknoten). Die Präsentation eines Antigens über den Major Histocompability complex (MHC) an den T-Zell Rezeptor (TZR) führt mithilfe der Co-Stimulation von B7 an CD28 zur T-Zell-Aktivierung. Bindet B7 jedoch an CTLA 4 wird die Aktivierung verhindert.
Chemotherapie mit / ohne Ipilimumab | In einer randomisierten Phase-II-Studie wurden Patienten mit nicht-vorbehandeltem NSCLC drei Therapie-Armen zugeordnet:
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Carboplatin, Paclitaxel und Placebo
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Carboplatin, Paclitaxel und Ipilimumab gleichzeitig / „simultan“ (Zyklus 1 bis 4)
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Carboplatin, Paclitaxel und Ipilimumab verzögert / „phasisch“ (Zyklus 3 bis 6)
Nach 6 Zyklen wurden Ipilimumab oder Placebo alle drei Monate als Erhaltung gegeben.
Verzögerte Kombinationstherapie | Hinsichtlich des immunabhängigen progressionsfreien Überlebens (irPFS) war die Ipilimumab-Chemotherapie-Kombination der alleinigen Chemotherapie nur dann signifikant überlegen, wenn sie verzögert verabreicht wurde (Tab.
[
1
]). Auch das Gesamtüberleben war in der phasischen Gruppe numerisch besser als in der simultanen Therapiegruppe (beide Unterschiede nicht signifikant). Zudem waren in der phasischen Gruppe die Therapieeffekte bei Plattenepithelkarzinomen stärker ausgeprägt (irPFS, HR = 0,55) als bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen (HR = 0,82). Die Ergebnisse werden derzeit in einer Phase III-Studie überprüft (phasische Applikation von Ipilimumab + Carboplatin + Paclitaxel vs. alleinige Chemotherapie bei squamösem NSCLC).
Tab. 1
Ergebnisse der Phase-II-Studie [15].
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Therapiegruppenvergleich
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medianes immunabhängiges progressionsfreies Überleben
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medianes Gesamtüberleben
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Ipilimumab-Chemotherapie simultan vs. Chemotherapie
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5,5 vs. 4,6
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9,7 vs. 8,3
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Ipilimumab-Chemotherapie phasisch vs. Chemotherapie
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5,7 vs. 4,6
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12,2 vs. 8,3
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HR: Hazard Ratio
Die Rolle von PD1 und PD-L1 | PD1 ist ebenfalls ein Rezeptor auf der Oberfläche der T-Zelle. Er supprimiert die Immunantwort und greift in verschiedene Regelmechanismen der Immunantwort ein [16] (Abb.
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2
]). Fibroblasten aus dem Tumorstroma und auch Tumorzellen selbst können Liganden (PD-L1 und PD-L2) sezernieren und somit die Immunantwort auf den Tumor verändern. Verschiedene Antikörper gegen PD-1 und PD-L1 werden beim NSCLC in klinischen Studien untersucht.
Abb. 2 Checkpoint PD-1 (im Tumorgebiet). Über den T-Zell-Rezeptor erkennt die aktivierte T-Zelle das Tumorantigen. Die Zielzelle wird zerstört (Zytolyse). Die Tumorzelle exprimiert Liganden (PD-L1, PD-L2), die über den Rezeptor PD-1 die Immunantwort des TZR inhibieren. Antikörper gegen PD-1 und PD-L1 stellen die Immunantwort wieder her. Abkürzungen: s. Abb.
[
1
]
Derzeit sind die beiden humanen IgG4-Antikörper gegen PD-1 (Nivolumab und Pembrolizumab) am weitesten klinisch entwickelt.
Nivolumab | In einer großen Phase-I-Dosisfindungs-Studie erhielten u. a. 129 NSCLC-Patienten nach multipler Vorbehandlung Nivolumab (1, 3 und 10 mg / kg). Der Anti-PD-1-Antikörper wurde alle 2 Wochen verabreicht
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für maximal 96 Wochen oder
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bis zur Progression der Erkrankung oder
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bis zum Abbruch bei Unverträglichkeit.
In diesem prognostisch ungünstigen Kollektiv wurde eine objektive Ansprechrate von 17 % beobachtet. Das Toxizitätsprofil war akzeptabel [17]. Im 3-mg-Dosisarm (diese Dosis wird in weiteren Phase-II/III-Studien verwendet) lag das mediane Gesamtüberleben bei 14,9 Monaten, die Ein- und Zwei-Jahres-Überlebensrate bei 56 % und 45 %.
Das Überleben war bei Patienten mit squamöser und nicht-squamöser Histologie ähnlich (Median 9,2 und 10,1 Monate). Darüber hinaus hing es nicht vom EGFR- oder KRAS-Mutationsstatus ab.
Nivolumab in der Erstlinientherapie | Eine weitere Phase-I-Studie schloss verschiedene Kohorten Chemotherapie-naiver NSCLC-Patienten ein (CheckMate 012). Eine Interimauswertung zeigte bei Nivolumab-Monotherapie eine Ansprechrate von 30 % (alle Patienten) bei einem andauernden Ansprechen bei 67 % dieser Patienten zum Zeitpunkt der Analyse [18].
Histochemie lässt auf Ansprechen schließen | In beiden klinischen Studien korrelierte eine starke immunhistochemische Färbung von membranösen PD-L1-Molekülen auf Tumorzellen mit einem verbesserten Ansprechen und längerem Gesamtüberleben. Allerdings wurde eine klinische Aktivität von Nivolumab auch bei PD-L1-negativen Tumoren beobachtet.
Nivolumab als späte Therapielinie | Eine aktuelle Phase-II-Studie an 117 Patienten mit Plattenepithelkarzinom zeigte für Nivolumab als Monotherapie in der 3. oder späteren Therapielinie (CheckMate 063) eine Ansprechrate von 15 % (95 %-KI 8,7–22,2). Das mediane Gesamtüberleben lag bei 8,2 Monaten (95 %-KI 6,05–10,91) [19].
Aktuell untersuchen Phase-III-Studien bei Patienten mit PD-L1-positivem NSCLC
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die Wirkung einer Nivolumab-Monotherapie vs. einer Standardtherapie (Docetaxel) beim (nicht-)squamösen NSCLC
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eine Nivolumab-Monotherapie als Erstlinientherapie vs. Platin-haltige Kombinations-Chemotherapien (CheckMate 026).
Pembrolizumab bei vorbehandelten Patienten | Pembrolizumab ist ebenfalls ein humaner Anti-PD1-Antikörper. Innerhalb einer großen Phase-I-Studie (KEYNOTE-001) wurde ein Subkollektiv mit 250 vorbehandelten NSCLC-Patienten gebildet. Hier führte eine Pembrolizumab-Behandlung zu folgenden Ergebnissen:
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akzeptables Toxizitätsprofil
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Ansprechraten: 9–23 % – bei PD-L1-positiven und -negativen Tumoren [20].
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medianes Gesamtüberleben: 8,2 Monate (95 %-KI 7,3 Monate–nicht erreicht)
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medianes PFS: 10 Wochen (95 %-KI 9,1–15,3 Wochen).
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positives Anfärben membranöser PD-L1-Moleküle korreliert mit Therapie-Ansprechen und Krankheitsverlauf
Pembrolizumab als Erstlinientherapie | Eine weitere Subgruppe in der KEYNOTE-001-Studie untersuchte Pembrolizumab als Erstlinientherapie bei PD-L1-positivem NSCLC: Bei 36 % der Patienten kam es zu einem Ansprechen nach „Immune related response“-Kriterien (s. u.) [21].
Pembrolizumab vs. Chemotherapie | Pembrolizumab wird aktuell in unterschiedlicher Dosierung vs. Docetaxel untersucht
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bei Krankheitsprogression nach Platin-haltiger Kombinations-Chemotherapie,
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in Kombination mit Cisplatin / Pemetrexed oder Carboplatin / Paclitaxel als Erstlinientherapie.
MPDL3280A | Der humane monoklonale IgG4-Antikörper MPDL3280A richtet sich gegen PD-L1. In einer Phase-I-Expansionsstudie mit 85 NSCLC-Patienten (squamöse und nicht-squamöse Histologie) wurde die Behandlung mit MPDL3280A in einer Dosierung von 1–20 mg / kg untersucht. Die Studie kam zu folgenden Ergebnissen:
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Ansprechrate nach den Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST): 23 %
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Krankheitsstabilität nach 6 Monaten bei 17 % der Patienten
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PFS-Rate nach 6 Monaten: 46 % [22]
Die Expression von PD-L1 war prädiktiv für ein verbessertes Ansprechen bei allerdings sehr geringer Patientenzahl. Verschiedene Phase-II- und -III-Studien schließen sowohl unselektionierte als auch selektiv PD-L1-positive NSCLC-Patienten ein.
MEDI-4736 | Ein anderer PD-L1-Antikörper, MEDI4736, wird in einer laufenden Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie untersucht. Erste Daten zeigen bei 3 von 13 vorbehandelten NSCLC-Patienten eine partielle Remission bei guter Verträglichkeit [23]. Verschiedene Expansionskohorten rekrutieren derzeit innerhalb dieser Studie Patienten mit soliden Tumoren einschließlich NSCLC.
BMS-936559 | Auch BMS-936559 ist ein Anti-PD-L1-Antikörper, der bei NSCLC-Patienten untersucht wurde. Eine Phase-I-Studie schloss 75 Patienten mit vorbehandeltem NSCLC ein. Die Analyse der auswertbaren Daten (n = 49) ergab eine Ansprechrate von 12,5 %. Der Anteil der Patienten, die nach 6 Monaten noch progressionsfrei waren, betrug 31 % [24].
BMS-936559 wird aufgrund dieser Ergebnisse derzeit nicht weiter entwickelt.
Verträglichkeit
Welche Nebenwirkungen sind zu erwarten? | Immunologisch vermittelte Komplikationen stehen im Vordergrund. Sie sind zumeist reversibel [15]
[25]
[26]. Insgesamt zeigten die bisher angesprochenen Substanzen ein akzeptables Toxizitätsprofil.
Nebenwirkungen von Ipilimumab | Im zeitlichen Verlauf führte Ipilimumab in Kombination mit Chemotherapie zu
Weitere, seltenere Nebenwirkungen sind:
TSH, T3, fT4, Elektrolyte und Leberwerte sollten initial und vor jeder Dosis durchgeführt werden, um etwaige hormonale Defizite zu erfassen.
Nebenwirkungen von PD-1 und PD-L1 | Das Toxizitätsprofil von PD-(L)1-Inhibitoren ist ähnlich wie bei CTLA-4-Antikörper, es scheint in der Regel jedoch geringer zu sein. Relevante immunologisch vermittelte Nebenwirkungen im Gesamtkollektiv (mit anderen soliden Tumoren) waren
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Vitiligo (3 %)
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Pneumonitis (3 %)
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Colitis (11 %)
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Thyreoiditis (3 %)
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Fatigue (24 %)
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Appetitlosigkeit (8 %)
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Anämie (1 %)
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Nausea (8 %) [25]
Besonderheiten des Ansprechens unter Immuntherapie
Besonderheiten des Ansprechens unter Immuntherapie
Radiologische Veränderungen | Eine Besonderheit bei den hier besprochenen Immuntherapien ist das Muster des Ansprechens. Verschiedene radiologische Veränderungen wurden in Zusammenhang mit einem günstigen Verlauf bei einer Immuntherapie gebracht:
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Schrumpfung der Indikatorläsion (klassisches Ansprechen)
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stabile Erkrankung mit einer nachfolgenden, langsamen Schrumpfung der Indikatorläsionen
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Ansprechen nach einer initialen Vergrößerung der Indikatorläsion
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Ansprechen der Indikatorläsion unter Auftreten neuer, infiltrativer Läsionen [27]
Die letzten beiden Varianten sind wahrscheinlich weniger durch eine initiale echte Tumorprogression, sondern eher durch entzündliche T-Zell-Infiltrate erklärt.
„Immune related response criteria“ | Resultierend aus diesen Erkenntnissen wurden sogenannte „Immune related response criteria“ entwickelt. Diese werten – im Gegensatz zu den WHO-Kriterien – die Entwicklung neuer Infiltrate nicht automatisch als Progression und fordern eine zweite Kontrolle nach vier Wochen, falls die Indikatorläsion zunimmt.
Ausblick
Die immunmodulierende Therapie mit Antikörpern scheint beim NSCLC ein vielversprechender Ansatz zu sein. Bei PD-1-Antikörpern steht mit der membranösen PD-L1-Expression womöglich auch ein prädiktiver immunhistochemischer Marker zur Verfügung. Zur abschließenden Beurteilung müssen hier allerdings die laufenden Phase-III-Studien abgewartet werden.
Unterschiedliche Testverfahren und Cut-Offs erschweren die Interpretation und Vergleiche verschiedener klinischer Studien. Die besondere Toxizität muss beachtet werden. Neben einer Unterbrechung der Therapie steht hier die anti-inflammatorische Behandlung mit Steroiden im Vordergrund. Durch Kombinationen verschiedener Immuntherapeutika oder mit anti-angiogenen Substanzen oder Zytostatika könnte die Wirkung verstärkt werden. Diese Ansätze werden derzeit in frühen klinischen Studien evaluiert.
Die Immuntherapie könnte sich als neue Therapiemodalität mit noch nicht abschätzbarem Potenzial beim NSCLC etablieren. Die Ergebnisse der laufenden Phase-III-Studien sind allerdings abzuwarten.
Konsequenz für Klinik und Praxis
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Verschiedene immuntherapeutische Ansätze werden derzeit untersucht
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Erste Daten zeigen für Monotherapie mit PD-1-Antikörpern bei unselektionierten, vorbehandelten NSCLC-Patienten Ansprechraten um 20 % und ein medianes Gesamtüberleben zwischen 8 und 15 Monaten.
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Die membranöse PD-L1-Expression auf Tumorzellen korreliert mit verbessertem Ansprechen und günstigem Verlauf
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Die Verträglichkeit ist allgemein gut
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Ergebnisse von größeren klinischen Studien sind abzuwarten.
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Der Stellenwert des radiologisch kontrollierten Ansprechens ist zu etablieren.
