Niereninsuffizienz bei Patienten mit einem thromboembolischen Ereignis: Prävalenz und klinische Implikationen.

Zusammenfassung

Hintergrund und Fragestellung | Die Bestimmung der Nierenfunktion ist von besonderer Bedeutung bei Auswahl und Dosierung der initialen Antikoagulation von Patienten mit einem thromboembolischen Ereignis, da zahlreiche Antikoagulanzien über die Niere ausgeschieden werden. Insbesondere für Patienten, die eine schwer eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, steigt das Risiko einer Akkumulation der Wirkstoffe und somit das Risiko von Blutungskomplikationen. In den aktuellen Fachinformationen der zur Therapie zugelassenen Wirkstoffe sowie den aktuellen AWMF-Leitlinien wird diesem Aspekt besondere Aufmerksamkeit gewidmet. So sind einige Wirkstoffe in dieser Patientengruppe kontraindiziert, für einige Wirkstoffe wird eine erhöhte Kontrollintensität (anti-Xa) empfohlen und für den Wirkstoff Enoxaparin ist eine Dosisreduktion vorgesehen. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist die Beantwortung folgender Fragen:

• Wie hoch ist die Prävalenz der Niereninsuffizienz bei Patienten mit venöser Thromboembolie (VTE)?

• Welche Daten zur initialen Antikoagulationsbehandlung von niereninsuffizienten VTE-Patienten und zu mit der Behandlung korrespondierenden klinischen Ergebnissen (Rezidive, Blutungsereignisse und Mortalität) sind verfügbar?

Methodik | Es wurde eine systematische Datenbanksuche und eine Bewertung der verfügbaren englisch- und deutschsprachigen Literatur des Zeitraumes von Januar 2004 bis Januar 2014 durchgeführt. Dabei wurden lediglich Publikationen in die Übersichtsarbeit aufgenommen, die als quantitative Forschung bezeichnet werden können.

Ergebnisse | Insgesamt konnten 1135 Studien identifiziert werden, von denen letztlich 37 in die Übersichtsarbeit eingeschlossen wurden.

Die Prävalenz einer Kreatinin-Clearance (KrCl) unter 60 ml / min lag zwischen 12,3 und 71,9 % der VTE-Patienten. Die Prävalenz einer KrCl unter 30 ml / min betrug 3,3–13,6 %. Die großen Unterschiede sind ganz wesentlich durch verschiedene Patientenkollektive zu erklären.

Eine KrCl < 30 ml / min war ein unabhängiger Prädiktor für Mortalität und fatale Lungenembolie, evtl. auch für schwere Blutungen bei der Therapie von VTE-Patienten. Dabei ist sie vermutlich auch schon ein Prädiktor für das Auftreten eines VTE-Ereignisses.

Die Daten zeigen auch, dass zahlreiche Antikoagulanzien zur Akkumulation neigen und so, beispielhaft, eine Standarddosis Enoxaparin zu höheren Blutungsraten in der VTE-Therapie führt als eine angepasste Dosis Enoxaparin. Zu anderen niedermolekularen Heparinen (NMH) und zu unfraktionierten Heparinen (UFH) gab es weitaus weniger umfangreiche Daten. Allein zur Sicherheit von Certoparin und Tinzaparin konnten eigene Studien in der betrachteten speziellen Patientengruppe identifiziert werden.

Keine der identifizierten Studien zeigt Effektivitäts- und / oder Sicherheitsvorteile der UFH- im Vergleich zur NMH-Therapie bei VTE-Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion; vielmehr kann nach aktueller Studienlage deren Nachteiligkeit angenommen werden. Die Evidenz beruht allerdings auf observationalen Studien bzw. Registerdaten.

Schlussfolgerung | Die Kenntnis der Fachinformation der initialen Antikoagulanzien ist unerlässlich, da diese nähere Auskünfte zu Dosierungsschemata bzw. zur Kontraindikation einiger Substanzen präzisieren. Die aktuelle AWMF-Leitlinie ist hinsichtlich der Empfehlung von UFHs als Option erster Wahl bei KrCl < 30 ml / min zu diskutieren.

Abstract

Background and study objectives | The assessment of the renal function of patients with a deep vein thrombosis / pulmonary embolism (VTE patients) is of utmost importance for the selection / dosage of an agent in the initial anticoagulation management of these patients because the majority of available anticoagulants are cleared renally. Specifically, there is a high risk of drug accumulation and subsequent bleedings in patients with severe renal insufficiency. Consequently, specific recommendations have been made for the initial anticoagulation management of these patients in both product labels and AWMF treatment recommendations: some drugs should not be used in these patients, for other drugs a careful use, intensified screening (anti-Xa), or, in the case of enoxaparin, a dose-adjustment are recommended.

This literature review aimed to answer the following questions:

• What is the prevalence of renal insufficiency in VTE patients?

• Which data are available with regard to the real-world initial anticoagulation management and corresponding clinical outcomes (recurrent VTE events, bleedings, mortality) of these patients?

Methodology | We did a systematic review of existing publications in german or english published in 2004–2014. Only quantitative analyses have been included in the review.

Results | We identified 1,135 publications, 37 of them were included in our review. The prevalence of renal insufficiency in VTE patients, defined as CrCl < 60 ml / min, was reported to be 12.3 %-71.9 % related to all VTE patients. The prevalence of severe renal insufficiency, defined as CrCl < 30 ml / min, was reported to be 3,3 %-13,6 %. The substantial ranges in reported prevalences are mainly due to differences in the characteristics of patients addressed in the different publications.

A CrCl < 30 ml / min is an independent predictor for both mortality and lethal recurrent pulmonary embolism, possibly also for severe bleedings in VTE patients. In addition to that, a severe renal insufficiency may also be a predictor for the probability that a first VTE event occurs.

Several anticoagulants approved for the initial anticoagulation management of VTE patients face the risk of drug accumulation in renally insufficent patients. So, for example, a standard enoxaparin dosage was shown to be associated with elevated bleeding risk compared to adjusted enoxaparin dosage in renally insufficient patients. However, similar data do not exist for other low molecular weight heparins (LMWHs) or unfractioned heparins (UFHs). Only for two LMWHs, Certoparin and Tinzaparin, safety data with regard to renally insufficient patients have been published so far.

None of the included studies showed advantages of UFH therapy in comparison to LMWH therapy in initial anicoagulation management of VTE patients. In contrast to that, available evidence shows disadvantageous efficacy / safety of UFH in comparison to LMWH treatment. However, this evidence is not based on head-to-head comparisons but is derived from registry and observational study data only.

Conclusion | A detailed knowledge of product labels is of utmost importance in the inital anticoagulation treatment of VTE patients because several agents may not be used in the addressed patients with severe renal insufficiency at all while others may be used based on specific dosage / surveillance schemes only. We also recommend to critically appraise the current AWMF treatment guidline because it still recommends initial anticoagulation management with UFHs in VTE patients with severe renal insufficiency. Available data do not support that recommendation.

Schlüsselwörter

Niereninsuffizienz - Thromboembolie - initiale Antikoagulation - Prävalenz Niereninsuffizienz

Keywords

renal impairment - thrombosis - initial anticoagulation - prevalence renal insufficiency

Einführung

Die Bestimmung der Nierenfunktion (NF) stellt einen wichtigen Bestandteil in der Anamnese eines Patienten dar. Von besonderer Bedeutung ist die Beurteilung der NF bei Auswahl und Dosierung einer Pharmakotherapie, da zahlreiche Arzneistoffe über die Niere ausgeschieden werden [1]. Dies gilt auch im Fall der initialen Antikoagulation von Patienten nach einer venösen Thromboembolie (VTE) [2]. In Deutschland werden jährlich 64 000–92000 VTE-Patienten initial in Akutkrankenhäusern behandelt [3].

Behandlungsleitlinien empfehlen im Fall einer akut auftretenden VTE die sofortige therapeutische Antikoagulation, vorzugsweise mit niedermolekularen Heparinen (NMH) oder Fondaparinux [2]. Sollten VTE-Patienten allerdings unter einer mäßig eingeschränkten NF (Kreatinin-Clearance [KrCl] 30–60 ml / min) oder stark eingeschränkten NF bzw. Niereninsuffizienz (KrCl < 30 ml / min) leiden, steigt das Risiko der Akkumulation der angewendeten therapeutischen Antikoagulanzien und damit das Blutungsrisiko der Patienten [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]. Folgerichtig empfehlen sowohl Leitlinien als auch Produktinformationen der Antikoagulanzien spezifische Behandlungsmaßnahmen, insbesondere die Dosisanpassung, für diese Patientengruppe [2].

Trotz der bekannten Bedeutung der NF bei der initialen Antikoagulation von VTE-Patienten sind Zahlen zur Prävalenz einer Niereninsuffizienz bei dieser Patientengruppe sowie Daten zur Behandlung der Patienten kaum bekannt. Zudem werden Patienten mit einer KrCl < 30 ml / min in aller Regel aus klinischen Studien ausgeschlossen [16] [17]. Ziel dieser Übersichtsarbeit war es deshalb, verfügbare publizierte Daten zu zwei Fragestellungen zusammenzufassen:

• Wie hoch ist die Prävalenz einer Niereninsuffizienz bei VTE-Patienten?

• Welche Daten zur initialen Antikoagulationsbehandlung von niereninsuffizienten VTE-Patienten und zu mit der Behandlung korrespondierenden klinischen Ergebnissen (Rezidive, Blutungsereignisse und Mortalität) sind verfügbar?

Methodik

Es wurde eine systematische Datenbanksuche (PubMed / Medline) der verfügbaren englisch- und deutschsprachigen Literatur des Zeitraumes von Januar 2004 bis Januar 2014 in Bezug auf relevante Suchbegriffe durchgeführt (siehe Online-Tabelle sTab.  [ 1 ]). Dabei wurden lediglich Publikationen in die Übersicht aufgenommen, die als quantitative Forschung bezeichnet werden können; qualitative Expertenmeinungen wurden ausgeschlossen.

Tab. 1 Prävalenz von Niereninsuffizienz bei TVT / LE-Patienten

Autoren	Patienten			Behandlungs-sektor	Anteil der Patienten mit jeweiliger KrCl
	n	Alter	Anteil Frauen		< 15 ml / min	15–29 ml / min	30–59 ml / min	60–89 ml / min
Al-Dorzi et al. [28]	798 TVT/LE	Ø 50,2 Jahre	33,0 %	Stationär (Intensivstation)	10,1 %	–	–	–
Boettger et al. [29]	4554 TVT/LE	Ø 67,8 Jahre	53,0 %	Stationär	7,4 %		–	–
Cook et al. [23]	524 TVT/LE	Ø 62,4 Jahre	53,0 %	Stationär	5,0 %		20,0 %	–
Falgá et al. [7]	18251 TVT/LE	52,7 % > 70 Jahre	50,4 %	Stationär + Ambulant	5,7 %
Kurtal etal. [25]	221	Ø 80,3 Jahre	–	Stationär	3,3 %–13,6 %		–	–
					43,0 %–71,9 %			–
Monreal et al. [11]	10 526 VTE	65,0 % > 65 Jahre	50,1 %	Stationär + Ambulant	5,6 %		6,7 %	–
Parikh et al. [12]	1509 VTE	Ø 65,4 Jahre	54,9 %	Stationär + Ambulant	8,1 %		28,6 %	38,1 %
Trujillo-Santos etal. [27]	38 531 TVT/LE	Ø 60,9 Jahre	50,9 %	Stationär + Ambulant	5,8 %		12,3 %	–

Die mittels Datenbanksuche identifizierten Beiträge wurden anhand der Abstracts und anschließend anhand des Volltextes auf ihre Relevanz im Kontext dieser Übersicht geprüft. Innerhalb des Screenings wurden Duplikate sowie Aufsätze, die aufgrund der Einschlusskriterien als ungeeignet erachtet wurden, ausgeschlossen. Sämtliche Publikationen wurden von mindestens zwei Autoren detailliert ausgewertet; fachliche Differenzen wurden im Konsens geklärt.

Die Analyse erfolgte in Übereinstimmung mit dem standardisierten Vorgehen laut PRISMA-Statement [18]. Eine eigene Meta-Analyse wurde aufgrund der Heterogenität der einzelnen Studien, der studienspezifisch unterschiedlichen Endpunkte und der teilweise qualitativen Zielsetzung dieser Übersichtsarbeit nicht durchgeführt.

Ergebnisse

Insgesamt konnten durch die Suche 1135 Beiträge identifiziert werden (siehe Online-Tabelle sTab.  1). Nach dem Bereinigen um Duplikate, Sichtung und Studium der Treffer wurden letztlich 37 Studien in die Übersichtsarbeit eingeschlossen (Abb.  [1, ] Tab.  [ 1 ]). Die relevanten Studien wurden hinsichtlich der Ergebnisse aus den Themenbereichen „Prävalenz der Niereninsuffizienz bei VTE-Patienten“ und „Behandlung von VTE-Patienten“ analysiert.

Abb. 1 PRISMA Flowchart zum durchgeführten Review.

Prävalenz von Niereninsuffizienz bei VTE-Patienten | Die Literatur zur Prävalenz einer Niereninsuffizienz bei VTE-Patienten beschäftigt sich mit zwei generellen Themenbereichen:

• der Darstellung einer Niereninsuffizienz als Risikofaktor für das Auftreten einer VTE sowie

• der Prävalenz einer Niereninsuffizienz bei diagnostizierten VTE-Patienten.

Obwohl der zweite Themenbereich im Fokus dieser Übersicht steht, sollen kurz auch die publizierten Daten zum ersten Themenbereich dargestellt werden.

Die in diesem Teil inkludierten 6 Publikationen zeigen überwiegend, dass Niereninsuffizienz ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten einer VTE ist. In einer Übersicht zeigten Mahmoodi et al., dass eine KrCl < 30 ml / min, verglichen mit einer KrCl > 100 ml / min, mit einem Hazard Ratio (HR) von 1,95 für das Auftreten einer VTE verbunden ist [19]. Folsom et al. kamen in einer prospektiven Kohortenstudie zum Ergebnis eines 1,6-fachen VTE-Risikos bei einer KrCl von 15–59 ml / min [20]. Diese Ergebnisse werden bestätigt durch Kumar et al. in einer Analyse eines Registers [21] und in einer von Wattanakit et al. durchgeführten Übersichtsarbeit [22]. Cook et al. zeigten, dass terminale Niereninsuffizienz ein Risikofaktor für das Auftreten einer TVT während einer stationären Behandlung ist (HR 3,7) [23]. Königsbrügge et al. analysierten speziell die Gruppe onkologischer Patienten und fanden in diesem Kollektiv keinen gesicherten Zusammenhang zwischen NF und VTE-Inzidenz. Aufgrund des sehr geringen Anteils von Patienten mit einer KrCl < 30 ml / min gilt diese Aussage allerdings nur oberhalb dieser Grenze [24].

Die in die Übersicht eingeschlossenen 8 Publikationen zur Prävalenz der Niereninsuffizienz bei VTE-Patienten verwenden unterschiedliche Definitionen einer Niereninsuffizienz: Am gebräuchlichsten sind KrCl-Grenzwerte von 60 ml / min oder 30 ml / min.

In einer allgemeinen Analyse von Patienten über 65 Jahren berichten Kurtal et al. einen Anteil von 43–72 % der Patienten, die von einer KrCl < 60 ml / min betroffen sind. Die unterschiedlichen Prozentsätze sind auf unterschiedliche NF-Schätzformeln zurückzuführen [25]. Die Studienkohorte von Parikh et al. wies einen etwas geringeren Anteil von Patienten mit einer KrCl < 60 ml / min in Höhe von 36,7 % auf. Allerdings wurden Dialysepatienten in dieser Studie exkludiert [26]. Trujillo-Santos und Kollegen berichteten, dass 18,1 % der VTE-Patienten in ihrer Studie eine KrCl < 60 ml / min aufwiesen [27]. Cook et al. wiesen in einer retrospektiven Studie von 524 VTE-Patienten einen Anteil von 25 % mit einer KrCl < 60 ml / min sowie einen Anteil der Patienten mit einer KrCl < 30 ml / min von 5 % aus [23]. Monreal et al. kamen in einer Analyse der Daten des VTE-RIETE-Registers zum Ergebnis, dass 12,3 % der Patienten eine KrCl < 60 ml / min aufweisen [11]. Ebenfalls auf Basis der Daten des RIETE-Registers berichteten Falgá et al. für 1037 der 18 251 eingeschlossenen VTE-Patienten eine KrCl < 30 ml / min (5,7 %) [7]. In einer Stichprobe von 798 intensivmedizinisch behandelten VTE-Patienten wiesen nach Al-Dorzi et al. 10,1 % eine terminale Niereninsuffizienz von KrCl < 15 ml / min auf [28]. In einer von uns durchgeführten retrospektiven Patientenaktenstudie von VTE-Patienten in 6 deutschen Akutkrankenhäusern hatten 337 von 4554 Patienten (7,4 %) eine Nierenfunktion während des Akutaufenthalts von KrCl < 30 ml / min [29].

Behandlung niereninsuffizienter TVT / LE-Patienten | Die deutschen Behandlungsleitlinien empfehlen zur initialen therapeutischen Antikoagulation bevorzugt NMH oder Fondaparinux. Es wird explizit auf das Risiko einer Akkumulation der empfohlenen Wirkstoffe bei Patienten mit einer KrCl < 30 ml / min eingegangen, indem für diese Patienten die initiale Behandlung mit unfraktionierten Heparinen (UFH) empfohlen wird. Die evtl. vorsichtige bzw. dosisadaptierte Gabe von NMH hat bei dieser Patientengruppe bislang keinen Eingang in die AWMF-Leitlinien gefunden [2].

Die Produktinformationen der generell zur initialen Antikoagulation empfohlenen NMH und UFH sowie von Fondaparinux berücksichtigen den Aspekt der Niereninsuffizienz, indem bei Erreichen der KrCl-Grenzwerte 60 ml / min bzw. 30 ml / min entweder

• generelle Vorsicht bei der Anwendung,

• zusätzliche Diagnostik (insbesondere Anti-Xa-Messungen),

• eine Dosisadaption (primär bei Enoxaparin-Gabe bei KrCl < 30 ml / min) oder

• bei einigen Wirkstoffen im Falle einer KrCl < 30 ml / min der generelle Verzicht auf den Einsatz

empfohlen werden (Abb.  [ 2 ]).

Abb. 2 Produktinformationen für NMH, UFH und Fondaparinux bei initialer Therapie von niereninsuffizienten TVT / LE-Patienten

Insgesamt 12 der in die Übersicht eingeschlossenen Publikationen diskutieren Niereninsuffizienz als unabhängigen Risikofaktor für das Auftreten von rezidivierenden VTE, Blutungen oder Mortalität, insbesondere bei der initialen Therapie mit NMH. Tsai et al. zeigten in einer retrospektiven Analyse von 153 518 Krankenhauspatienten, dass eine terminale Niereninsuffizienz ein unabhängiger Risikofaktor für Mortalität bei VTE-Patienten ist (Odds Ratio 1,4; 95 %-Konfidenzintervall [1,3–1,5]) [15].

In einer retrospektiven Analyse von 1509 Patientenakten kamen Parikh et al. zum Ergebnis, dass VTE-Patienten mit einer KrCl < 30 ml / min ein

• erhöhtes Rezidivrisiko (Hazard Ratio: 1,83, [1,03–3,25]),

• ein erhöhtes Risiko schwerer Blutungen (HR 2,30, [1,28–4,16]) sowie

• eine allgemein höhere Mortalität (HR: 1,70, [1,12–2,57])

während einer 3-jährigen Beobachtungszeit aufwiesen [12].

Falgá et al. verdeutlichten im Rahmen einer retrospektiven Analyse der bereits zitierten RIETE-Registerdaten, dass eine KrCl < 30 ml / min zu einem höheren Risiko

• tödlicher LE (OR 6,5, [4,7–8,9]),

• tödlicher Blutungen (OR 4,6, [2,8–7,2]) und

• der allgemeinen Mortalität (OR 4,2, [3,6–4,9])

bei VTE-Patienten führt [7].

Monreal et al. bestätigten das Ergebnis häufigerer fataler Lungenembolien (OR 7,2, [4,9–11,0]) und tödlicher Blutungen (OR 6,5, [2,7–16,0]) im Vergleich von VTE-Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate eGRF < 30 ml / min zu Patienten mit einer eGFR > 60 ml / min auf Basis einer weiteren RIETE-Analyse [11].

Zu vergleichbaren Schlussfolgerungen hinsichtlich des erhöhten Risikos von Blutungsereignissen bei einer eGFR < 30 ml / min kamen

• Spencer et al. in einer prospektiven Kohortenstudie (HR 1,85, [1,15–3,00]) [13],

• Ellis et al. in einer prospektiven Kohortenstudie (OR 5,685, [1,909–16,292]) [6] sowie

• Bauersachs et al. [4] und Clark et al. [5] in einschlägigen Übersichtsarbeiten.

Kooiman et al. kamen in einer weiteren niederländischen retrospektiven Analyse zum Ergebnis, dass das Risiko schwerer Blutungen bei Patienten mit einer KrCl < 30 ml / min (Vergleich mit KrCl > 60 ml / min) insbesondere bei der initialen NMH-Therapie mit einer HR von 4,6 ([2,0–6,3]) im Vergleich zur prolongierten VKA-Therapie (HR 1,0, [0,2–4,5]) deutlich erhöht ist [9].

Lim et al. kamen zu dem Ergebnis, dass die Rate von Blutungsereignissen bei Patienten mit einer KrCl ≤ 30 ml / min ca. doppelt so hoch ist wie die der Patienten mit einer KrCl > 30 ml / min (5,0 % vs. 2,4 %, OR 2,25, [1,19–4,27], p = 0,013) [10]. Einen Anstieg der Blutungsraten mit steigendem Grad der Nierenfunktionseinschränkung sahen sowohl Thorevska et al. in einer retrospektiven Studie (Vergleich GFR < 60 ml / min vs. GFR > 60 ml / min; HR 1,3, [1,0–1,6]) [14] als auch Hoffmann / Keller in einer Übersicht [8] wobei letztgenannte den Anstieg als exponentiell mit jeder schlechteren CKD-Klasse beschreiben.

14 der in diese Übersicht eingeschlossenen Publikationen thematisieren das antikoagulationsbezogene Blutungsrisiko der betrachteten Patientengruppe. Trujillo-Santos et al. berichten auf Basis der Daten des RIETE-Registers, dass VTE-Patienten eine höhere Sterblichkeit innerhalb von 15 Tagen bei Behandlung mit UFH als bei NMH-Therapie aufwiesen. Für die drei Nierenfunktionsklassen waren die Ergebnisse im Einzelnen:

• KrCl > 60 ml / min mit UFH versus NMH: 4,5 % vs. 2,4 % (OR 1,9, 95 %-Konfidenzintervall [1,3–2,8])

• KrCl 30–60 ml / min: 5,4 % vs. 5,8 % (nicht signifikant unterschiedlich)

• KrCl < 30 ml / min: 15,0 % vs. 8,1 % (OR 2,0, [1,1–3,9]).

Zusätzlich zeigten mit UFH behandelte niereninsuffiziente Patienten eine erhöhte Rate von tödlichen Lungenembolien

• KrCl > 60 ml / min mit UFH versus NMH: 2,8 % vs. 1,2 % (OR 2,4, [1,4–4,2])

• KrCl 30–60 ml / min: 3,2 % vs. 2,5 % (nicht signifikant unterschiedlich)

• KrCl < 30 ml / min: 5,7 % vs. 2,4 % (nicht signifikant unterschiedlich).

Die Rate schwerer Blutungen war ähnlich

• KrCl > 60 ml / min mit UFH versus NMH: 1,7 % vs. 1,1 % (nicht signifikant unterschiedlich)

• KrCl 30–60 ml / min: 2,9 % vs. 3,2 % (nicht signifikant unterschiedlich)

• KrCl < 30 ml / min: 2,4 % vs. 3,3 % (nicht signifikant unterschiedlich) [30].

In einer retrospektiven Untersuchung unter 620 Patienten mit einer KrCl < 60 ml / min zeigten Thorevska et al. Raten schwerwiegender Blutungsereignisse von 26,3 per 1000 Personenjahre für UFH und 20,7 per 1000 Personenjahre für Enoxaparin auf ( Incidence Rate Ratio: 0,79, [0,47–1,32]). Die Rate leichter Blutungsereignisse war unter Enoxaparin-Gabe bei Patienten mit einer GFR < 30 ml / min allerdings um 154 % erhöht (IRR: 2,54, [1,01–6,36]) [14].

Zu einem erhöhten Risiko einer Enoxaparin-Therapie im Vergleich zu anderen Antikoagulanzien (RR 1,67, [1,12–2,50], p = 0,01) kommen Hoffmann / Keller in einer Meta-Analyse von Patienten mit moderater Nierenfunktionseinschränkung [8]. Eine von Leizorovicz et al. ausgewertete klinische Studie von TVT-Patienten, bei der die UFH- mit der NMH-Gabe (Tinzaparin) verglichen wurde, musste aufgrund einer erhöhten Mortalität im UFH-Arm abgebrochen werden. Dabei waren

• Blutungsraten (11,9 % vs. 11,9 %, RR 0,99, [0,63–1,57]) und

• Rezidive (3,4 % vs. 5,9 %, RR 1,77, [0,79–3,92], p = 0,16)

vergleichbar häufig in den beiden Behandlungsarmen. In einer post-hoc-Analyse zeigte sich, dass die unterschiedlichen Todesraten auf sonstige Komorbiditäten, die ungleich zwischen den Gruppen verteilt waren und nicht auf die Therapie (p = 0,28) der Patienten zurückgingen [31].

In einer prospektiven observationalen Studie kamen Lai et al. zum Ergebnis, dass die Gabe einer nicht-adjustierten therapeutischen Enoxaparin-Dosis bei niereninsuffizienten Patienten zu höheren Blutungsraten führt [32]. Dies wurde in den Übersichten von von Samama et al. [33] und Nutesco et al. [26] bestätigt. Lim et al. zeigen in einer Meta-Analyse, dass die Blutungsraten bei Patienten mit einer GFR < 30 ml / min vs. Patienten mit einer GFR > 30 ml / min unter standardisierter Enoxaparin-Dosis deutlich erhöht waren (8,3 % vs. 2,4 %, OR 3,88, [1,78–8,45]) im Vergleich zu einer empirisch adaptierten Dosis Enoxaparin (0,9 % vs. 1,9 %, OR 0,58, [0,09–3,78]) [10].

In einer weiteren Übersicht kamen Crowther et al. zum Ergebnis, dass Unterschiede in der Akkumulation von NMH bestehen [34]. Dabei neige das NMH Tinzaparin aufgrund des im Vergleich höheren durchschnittlichen Molekulargewichts weniger zur Akkumulation. Damit in Übereinstimmung sahen Nagge et al. in ihrer Übersicht keine Evidenz, die die KrCl-Grenze von 30 ml / min rechtfertigt. Ihrer Meinung nach beständen keine Hinweise auf Akkumulation von Tinzaparin bis zu einer KrCl ≥ 20 ml / min [35].

Bauersachs et al. verglichen Certoparin mit UFH bei der Thromboseprophylaxe bei Patienten mit einer KrCl < 30 ml / min. Sie schlussfolgern, dass die Effektivität beider Wirkstoffe vergleichbar ist (4,55 % vs. 4,21 %, OR 1,08, [0,5–2,37]), die Certoparin-Gabe aber zu einer geringeren Blutungshäufigkeit führt (9,52 vs. 3,54 %, OR 2,87, [1,70–4,83]) [36].

Ageno et al. zeigten in einer prospektiven Beobachtungsstudie von 206 chronisch kranken Patienten mit einer KrCl 20–50 ml / min, die 6–15 Tage mit niedrigdosiertem Fondaparinux zur Thromboseprophylaxe behandelt wurden, dass lediglich ein schwerer Blutungsfall auftrat. Sie schließen daraus die Sicherheit der niedrigdosierten Fondaparinux-Therapie [37].

Bauersachs et al. argumentieren in einer weiteren pharmakologischen Publikation, dass auch bei neuen oralen Antikoagulanzien aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften dieser Wirkstoffe eine Akkumulation bei Niereninsuffizienz zu erwarten ist [38]. In der EINSTEIN-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban konnte gezeigt werden, dass es unabhängig von der NF keine signifikanten Unterschiede bei diesen Endpunkten zwischen Rivaroxaban und Enoxaparin / Vitamin-K-Antagonisten-Therapie gibt. So war die Wirksamkeit (rezidive venöse Thromboembolie) in allen drei Nierenfunktionsklassen vergleichbar:

• GFR > 80 ml / min: 1,6 % vs. 2,6 %

• GFR 50–80 ml / min: 3,1 % vs. 3,5 %

• GFR < 50 ml / min: 4,2 % vs. 5,0 %, alle nicht signifikant.

Ähnliches galt auch für das Auftreten von Blutungsereignissen

• GFR > 80 ml / min: 7,5 % vs. 7,4 %

• GFR 50–80 ml / min: 9,2 % vs. 10,3 %

• GFR < 50 ml / min: 10,8 % vs. 7,8 %, alle nicht signifikant [17].

Lediglich 7 der eingeschlossenen Publikationen widmeten sich dem Thema der Behandlung von niereninsuffizienten VTE-Patienten unter Praxisbedingungen. In einer italienischen Studie berichteten Dentali et al., dass in Bezug auf die Entlassmedikation nach einem stationären Aufenthalt eine Thromboseprophylaxe bei 61,4 % der VTE-Risikopatienten verschrieben wurde. Dabei gab es keinen Unterschied in der Verschreibungsrate oder der Dosis für Patienten mit oder ohne Niereninsuffizienz [39].

Eine Patientenaktenanalyse von Salomon et al., die nicht auf VTE-Patienten beschränkt war, zeigte, dass ca. 20 % aller Patienten mit Niereninsuffizienz (definiert als Serum-Kreatinin ≥ 1,7 mg / dl) keine gewichtsadaptierte Dosierung, wie in den Fachinformationen der jeweiligen Präparate empfohlen, erhielten. Ein ähnlicher Prozentsatz an Patienten erhielt Wirkstoffe, die nicht für die Anwendung bei niereninsuffizienten Patienten zugelassen waren [40].

Cook et al. haben in einer retrospektiven Studie unter 524 VTE Patienten in 36 % der Fälle eine zu geringe Dosis niedermolekularer Heparine beobachtet, wobei 28 % allein auf adipöse Patienten entfielen [41].

Aus den Ergebnissen eines internationalen Surveys, an dem 257 Krankenhäuser teilnahmen, schlussfolgern Barras et al., dass einer der wichtigsten Gründe für die falsche Dosierung von Arzneimitteln bei niereninsuffizienten Patienten krankenhausindividuelle Dosierregeln / Dosierprotokolle seien, die sich von den Fachinformationsempfehlungen unterschieden [42].

Sevestre et al. analysierten die Antikoagulationstherapie von Krebspatienten mit einem TVT / LE-Ereignis in Frankreich. Sie wiesen nach, dass ein Großteil der Patienten (98 %) eine initiale Antikoagulationsbehandlung erhält, dieser Prozentsatz allerdings auf 62 % bei der ebenfalls empfohlenen langfristigen Therapie fällt. Bei niereninsuffizienten Patienten erhalten lediglich 25 % eine adäquate Therapie [43].

Tiryaki et al. schlussfolgern in einer retrospektiven Studie, dass Niereninsuffizienz zu einer niedrigeren Rate verschriebener Antikoagulationstherapie bei Patienten mit einem VTE-Ereignis oder akutem Koronarsyndrom führt [30].

In der bereits erwähnten Patientenaktenstudie von Boettger et al. wurde für Deutschland gezeigt, dass ca. 47,1 % der stationär behandelten VTE-Patienten mit einer KrCl < 30 ml / min keine leitlinien- bzw. produktinformationsgerechte initiale Antikoagulationstherapie erhalten. Bei 5,6 % der Patienten wurden Arzneimittel angewendet, die nicht für diese Patientengruppe zugelassen sind. In weiteren 6,2 % der Fälle erhielten die VTE-Patienten keine Antikoagulation. Bei 1,8 % der Patienten mit einer UFH-Therapie wurden aPTT-Werte nicht gemessen bzw. zumindest nicht dokumentiert. In 6,5 % der Fälle, in denen die initiale Antikoagulationstherapie mit Enoxaparin erfolgte, war in der Patientenakte keine Information zum Patientengewicht dokumentiert, was eine gewichtsadaptierte Enoxaparin-Dosierung praktisch ausschließt. Bei weiteren 27,0 % der Enoxaparin-behandelten VTE-Patienten mit einer KrCl < 30 ml / min erfolgte eine zu hohe Dosierung des Wirkstoffs [29].

Diskussion

Ziele und Ergebnisse der Übersicht | Die in dieser Übersicht dargestellten Daten zeigen, dass die Prävalenz einer moderaten Niereninsuffizienz (KrCl < 60 ml / min) bzw. starken Niereninsuffizienz (KrCl < 30 ml / min) bei VTE-Patienten als hoch einzuschätzen ist. Die deutlichen Unterschiede in den berichteten Prävalenzraten sind u. a. auf die unterschiedliche Schätzung der NF zurückzuführen. Die zur Verfügung stehenden Schätzformeln kommen zum Teil zu deutlich differierenden Ergebnissen [44] [45] [46] [47]. Ganz wesentlich sind die verschiedenen Prävalenzen jedoch auf die Unterschiede in den Charakteristika der untersuchten Patientenkollektive zurückzuführen (Alter, Geschlecht, Gesundheitsstatus etc.).

Die publizierten Daten zeigen nahezu einheitlich, dass eine stark eingeschränkte NF, definiert als KrCl < 30 ml / min, ein unabhängiger Prädiktor für Mortalität und fatale LE, evtl. auch für schwere Blutungen, bei der Therapie von VTE-Patienten ist. Dabei ist NF vermutlich auch schon ein Prädiktor für das Auftreten einer VTE. Ein exakt beschriebener pathophysiologischer Zusammenhang zwischen VTE und eingeschränkter NF existiert außer beim nephrotischen Syndrom (Verlust gerinnungshemmender Plasmafaktoren) bislang nicht. Erhöhte Blutungsraten unter Therapie lassen sich am ehesten durch Retention von Antikoagulanzien bei verringerter Ausscheidung erklären [22] [48].

Die Daten zeigen auch, dass zahlreiche Antikoagulanzien zur Akkumulation neigen und so beispielhaft gut darstellbar ist, dass nicht dosisangepasstes Enoxaparin in der VTE-Therapie höhere Blutungsraten zur Folge hat. Zu anderen NMH und auch zu UFH gibt es weitaus weniger aussagekräftige Daten. Die fehlende Verfügbarkeit dieser Daten sollte allerdings nicht falsch als Nachweis einer höheren Effektivität / Sicherheit dieser Wirkstoffe im Vergleich zu Enoxaparin interpretiert werden. Allein zur Sicherheit von Certoparin und Tinzaparin konnten eigene Studien in der betrachteten speziellen Patientengruppe identifiziert werden.

Keine der identifizierten Studien zeigt Effektivitäts- und / oder Sicherheitsvorteile der UFH- im Vergleich zur NMH-Therapie bei VTE-Patienten mit stark eingeschränkter NF. Vielmehr kann nach aktueller Studienlage deren Nachteiligkeit angenommen werden. Die Evidenz beruht allerdings auf observationalen Studien bzw. Registerdaten. In einer randomisierten klinischen Studie konnte diese Schlussfolgerung bislang nicht abgeleitet werden. Dennoch stellt sich auf Basis dieser Ergebnisse die Frage, inwiefern die Leitlinienempfehlung einer UFH-Therapie bei VTE-Patienten mit einer KrCl < 30 ml / min kritisch zu prüfen ist [2]. Damit übereinstimmend zeigen reale Versorgungsdaten, dass ca. 46,6–67,0 % der VTE-Patienten in deutschen Akutkrankenhäusern mit NMH initial behandelt werden [14] [29] [41].

Limitationen | Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Übersicht sollten die methodischen Limitationen berücksichtigt werden. Zum einen adressiert die Übersicht mit der Betrachtung der initialen therapeutischen Antikoagulation lediglich einen Aspekt der Versorgung von niereninsuffizienten VTE-Patienten. Andere Elemente der Therapie der Patienten wurden nicht betrachtet. In Bezug auf die Identifikation von niereninsuffizienten Patienten in den eingeschlossenen Studien ist zudem festzustellen, dass eine große methodische Vielfalt zu beobachten war. Dies betraf

• den Zeitpunkt und die Häufigkeit der Nierenfunktionsmessung,

• die verwendete Schätzformel und

• die definierte KrCl-Grenze.

Hinzu kommt, dass ein Großteil der in dieser Übersicht dargestellten Evidenz aus observationalen prospektiven Studien, Registerdaten oder sonstigen retrospektiven Datenanalysen stammte. Der Vergleich von Effektivitäts- und Sicherheitsdaten verschiedener zur Auswahl stehender Wirkstoffe (insbesondere UFH vs. NMH vs. Fondaparinux vs. neue orale Antikoagulanzien) bei niereninsuffizienten VTE-Patienten in randomisierten klinischen Studien steht bislang noch aus.

Interessenkonflikte

Die Erstellung der Übersichtsarbeit wurde durch die Leo Pharma GmbH finanziell unterstützt.
Martin Wehling hat in den letzten drei Jahren Beraterhonorare von Sanofi-Aventis, Novartis, Takeda, Roche, Pfizer, Bristol-Myers, Daichii-Sankyo, Lilly, Novo-Nordisk, Shire und LEO Pharma erhalten.
Rupert Bauersachs und Thomas Wilke haben in den letzten drei Jahren Beraterhonorare von Boehringer Ingelheim Pharma, Bayer, Bristol Myers Squibb und Leo Pharma erhalten.
Steffen Amann hat in den letzten drei Jahren Beraterhonorare von Boehringer Ingelheim Pharma, B. Braun, Bristol Myers Squibb, MSD International, Novartis Pharma, Pfizer Pharma und Leo Pharma erhalten.

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