Edoxaban – Neue Option in der oralen Antikoagulation

Im Juni 2015 hat mit dem selektiven Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban (LIXIANA^®) ein neues Nicht-VKA orales Antikoagulanz (NOAK) die Zulassung in der europäischen Union erhalten. Diese umfasst 2 Indikationen: Zum einen die Prävention von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE) bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) und mindestens einem Risikofaktor[ ^* ] [ 1 ]. Zum anderen die Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (zusammen venöse Thromboembolien; VTE) bei erwachsenen Patienten [ 1 ]. Die zulassungsrelevanten Studien sind ENGAGE AF-TIMI 48 und Hokusai-VTE [ 2 ], [ 3 ].

Die NOAKs haben die über Jahrzehnte dominierende Rolle der Vitamin-K-Antagonisten (VKA) in der oralen Antikoagulation ins Wanken gebracht. Obwohl VKA hochwirksam sind, lassen sie sich häufig nur schwer steuern und gehen mit einem beträchtlichen Risiko speziell für intrakranielle Blutungen einher. Die European Society of Cardiology (ESC) favorisiert deshalb den Einsatz der NOAKs in der Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern [ 4 ]. Deren neuester Vertreter Edoxaban zeichnet sich durch eine klare Handhabung aus: Die Substanz wird standardmäßig für alle Indikationen in einer Dosis von einmal täglich 60 mg angewendet (bei VTE nach initialer Anwendung eines parenteralen Antikoagulanz über mindestens 5 Tage). Bei Vorliegen von bestimmten klinischen Faktoren erfolgt eine Reduktion der Edoxaban-Dosis von 60 auf 30 mg einmal täglich.

Die Phase-III-Studie ENGAGE AF-TIMI 48 [ 2 ], die Edoxaban mit Warfarin (Ziel-INR 2–3) verglich, umfasste insgesamt 21 105 Patienten und gehört damit zu den umfassendsten Untersuchungen zur Schlaganfallprävention bei nvVHF überhaupt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 2,8 Jahre. Die Teilnehmer repräsentierten ein breites Patientenklientel und spiegelten somit optimal den klinischen Alltag wider. Ausgehend von der Standarddosierung von 60 mg wurde Edoxaban bei Patienten mit bestimmten klinischen Faktoren (Kreatinin-Clearance [CrCl] 30–50 ml/min, Körpergewicht ≤ 60 kg, Komedikation mit einem starken P-Glykoprotein-Inhibitor) in der Dosis auf 30 mg einmal täglich reduziert.

Das Ergebnis: Edoxaban 60 mg (inkl. 30 mg Dosisreduktion) ist in der Prävention von Schlaganfällen und SEE vergleichbar wirksam wie Warfarin (Abb. [ 1 ]). Die jährliche Inzidenz lag bei 1,18 % versus 1,50 % unter Warfarin (HR = 0,79; 97,5 %-KI = 0,63–0,99; p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Die Rate hämorrhagischer Schlaganfälle war signifikant um 46 % verringert (p < 0,001). Ein signifikanter Vorteil zugunsten von Edoxaban bestand ebenfalls bei der kardiovaskulären Mortalität (2,74 % vs. 3,17 %; HR = 0,86; p = 0,013).

Abb. 1 Zentrale Ergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48: Edoxaban 60 mg (inkl. 30 mg Dosisreduktion) ist vergleichbar wirksam wie Warfarin (blau) und dabei überlegen in der Sicherheit und der Reduktion der kardiovaskulären Mortalität (rot) (mod. nach [ 2 ]).

Hinsichtlich der Reduktion schwerer Blutungen war Edoxaban 60 mg gegenüber Warfarin überlegen. Die Rate schwerer Blutungen etwa war im Vergleich zu Warfarin um 20 % reduziert (p = 0,0009). Intrakranielle, lebensbedrohliche und tödliche Blutungen traten unter Edoxaban ebenso signifikant seltener auf. Die wirksamkeits- und sicherheitsrelevanten Ergebnisse bei Patienten mit Dosisreduktion auf 30 mg Edoxaban entsprachen denen der gesamten Studienkohorte.

IQWiG-Nutzenbewertung für Edoxaban (LIXIANA^®)

Am 2. November 2015 veröffentlichte das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) seine Bewertung des Dossiers zu Edoxaban. Auf Grundlage der ausgewerteten Studiendaten sieht es darin einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen im Vergleich zu VKA für Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern.

Mehr Sicherheit bei venösen Thromboembolien

Hokusai-VTE ist mit 8292 Teilnehmern die größte Zulassungsstudie zu einem NOAK bei akuter VTE [ 3 ]. Ein wiederum praxisnahes Design zeigt sich beispielsweise daran, dass die beteiligten Ärzte die Dauer der Antikoagulation flexibel zwischen 3 und 12 Monate durchführen konnten. Mit einer numerisch geringeren Inzidenz an rezidivierenden symptomatischen VTE während der 12-monatigen Studienlaufzeit war Edoxaban gegenüber Warfarin nicht unterlegen (3,2 % vs. 3,5 %; p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Patienten mit schwerer LE und nachgewiesener rechtsventrikulärer Dysfunktion hatten unter Edoxaban im Vergleich zu Warfarin ein um 48 % reduziertes Risiko für eine rezidivierende symptomatische VTE (3,3 % vs. 6,2 %; HR = 0,52; 95 %-KI = 0,28–0,98). Zudem bestätigte die Studie Hokusai-VTE die größere Sicherheit von Edoxaban gegenüber Warfarin in Bezug auf klinisch relevante Blutungen.

Martin Bischoff, Planegg

Der Beitrag entstand mit freundlicher Unter-stützung von Daiichi Sankyo Deutschland GmbH.

^* kongestive Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ≥ 75 Jahre, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in der Anamnese

• Literatur

• 1 Fachinformation LIXIANA^®, Stand Oktober 2015
• 2 Giugliano RP et al. NEJM 2013; 369: 2093-2104
• 3 The Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med 2013; 369: 1404-1415
• 4 Camm A et al. Eur Heart J 2012; 33: 2719-2747