Hintergrund
Eine diffuse idiopathische neuroendokrine Zellhyperplasie (DIPNECH) ist definiert als eine generalisierte multifokale Proliferation pulmonaler neuroendokriner Zellen [1]
[2]. Charakteristisch sind in der Bildgebung multiple pulmonale Herde, bestehend aus neuroendokrinen Zellen, die kleiner als 5 mm sind. Diese werden auch als Tumorlets bezeichnet. Die DIPNECH wurde erstmalig ausführlicher 1992 bei 6 Patienten beschrieben. Alle Betroffenen waren Nichtraucher ohne Hinweis auf eine sonstige Lungenerkrankung [2]. Insgesamt wurden in der medizinischen Literatur weniger als 100 Fälle einer DIPNECH beschrieben [3].
Eine DIPNECH wird als präinvasive Läsion für die Entwicklung von Karzinoidtumoren gesehen [4]. Dabei sind Karzinoidtumoren als Ansammlungen von neuroendokrinen Zellen definiert, die größer als 5 mm sind. Die Inzidenz einer DIPNECH bei chirurgisch entfernten Karzinoidtumoren liegt bei 4,5 % [4]. Bei peripher gelegenen Karzinoidtumoren, die chirurgisch entfernt wurden, fand sich bei 76 % der Fälle im peritumoralen Gewebe eine neuroendokrine Zellhyperplasie [5]. In einer Serie von 1090 Fällen von Bronchialkarzinomen wurde eine DIPNECH im dem Tumor angrenzenden sowie im gesunden Lungengewebe nur in 0,3 % gefunden [6]. Mireskandari [7] beschrieb eine Serie von 4 Patienten, bei denen ein nicht kleinzelliges Lungenkarzinom zusammen mit einer DIPNECH auftrat. Es ist anzunehmen, dass sich die selten diagnostizierten multifokalen neuroendokrinen Lungentumoren ausgehend von einer DIPNECH entwickelt haben. Typischerweise zeigen sich in der Bildgebung mehr als ein Karzinoidtumor auf einer Seite oder mehr als ein Karzinoidtumor auf beiden Seiten, sowohl peripherer oder auch zentraler Lokalisation. Begleitend können in der Bildgebung auch multiple kleine pulmonale Herde < 5 mm nachweisbar sein. Eine pulmonale Fernmetastasierung eines extrathorakalen neuroendokrinen Tumors liegt definitionsgemäß nicht vor. Die multifokalen neuroendokrinen Lungentumoren treten in 80 % bei Frauen im mittleren Lebensalter (durchschnittlich 58 Jahre) ohne Raucheranamnese auf [8]. Die Hälfte der Patienten sind völlig symptomlos, haben eine normale Lungenfunktion, und die Diagnose ist ein radiologischer Zufallsbefund [9]. Die andere Hälfte der Patienten weist Symptome wie Husten (70 %), Luftnot (63 %) und Abgeschlagenheit (25 %) auf [5]. Zusätzlich können verschiedene Lungenerkrankungen wie COPD, Lungenfibrose und Bronchiektasen simultan auftreten [10].
Ziel dieser Arbeit ist es, anhand eigener Fälle und einer Literaturrecherche die Pathophysiologie und Diagnostik bei multifokalen neuroendokrinen Lungentumoren darzustellen sowie ein stufenweises therapeutisches Vorgehen vorzuschlagen.
Pathophysiologische Hypothese der Entwicklung von multifokalen pulmonalen Karzinoidtumoren aus neuroendokrinen Zellhyperplasien
Pathophysiologische Hypothese der Entwicklung von multifokalen pulmonalen Karzinoidtumoren aus neuroendokrinen Zellhyperplasien
Feyrter beschrieb 1938 ein diffuses System von klaren Zellen im Epithel des Respirationstraktes [11]. Er fasste es als einen Teil eines Systems von diffusen neuroendokrinen Zellen auf (neuroendokrin aufgrund der Produktion Neuronen-spezifischer Enolase und neuropeptidenthaltender Zellgranula), die im gesamten Körper verteilt sind [11]. Weitere Untersuchungen zeigten, dass pulmonale neuroendokrine Zellen (sog. Kulchitsky-Zellen) physiologischerweise einzeln oder als Zellcluster in der Bronchuswand vorkommen und Neuroamine und -peptide synthetisieren können [9]. Diese Zellen spielen als Chemorezeptoren zur Erkennung von Hypoxie und beim Wachstum und der Regeneration von bronchialen Epithelzellen eine Rolle [9]. Die neuroendokrinen pulmonalen Zellen setzen Bombesin und Bombesin-ähnliche Peptidhormone frei, die über Fibroblasten induzierte Chemotaxis zu einer Bronchokonstriktion führen können [2]
[8]. Diese Vorgänge können eine peribronchiale und interstitielle Fibrose verursachen [12]. Die reaktiven neuroendokrinen Zellhyperplasien, assoziiert mit einer Lungenerkrankung, werden als eine Reaktion auf eine chronische Hypoxie und eine Lungenschädigung interpretiert [9]. Eine pulmonale neuroendokrine Zellhyperplasie (PNECH) wurde zuerst bei Personen diagnostiziert, die in großer Höhe lebten, als mögliche Reaktion auf die chronische Hypoxie [13].
Es gibt drei Arten der Proliferation neuroendokriner Zellen: 1. Reaktive pulmonale neuroendokrine Zellhyperplasie (PNECH), 2. Zellproliferation in Kombination mit Karzinoidtumoren und 3. die diffuse neuroendokrine Zellhyperplasie (DIPNECH) [9]. Die DIPNECH wird als diffuse Form der PNECH angesehen [9].
Es wurde diskutiert, ob es grundsätzliche Unterschiede zwischen der reaktiven Natur der PNECH-Proliferation als Reaktion auf pulmonale Verletzungen und der eher präneoplastischen Natur der DIPNECH gibt [14]. Jedoch gibt es darauf bisher keine eindeutige Antwort. Eine DIPNECH gilt als präinvasive Läsion von typischen Karzinoidtumoren [15]. Miller et al. [16] untersuchten 25 Patienten nach Resektion von peripheren Karzinoidtumoren. In 76 % der Fälle lag zusätzlich eine DIPNECH vor. Bei bis zu 42 % dieser Patienten zeigte sich jedoch auch zusätzlich eine obliterative Bronchiolitis [17]
[18].
Die lokalen neuroendokrinen Zellhyperplasien sind eine Ansammlung von Zellnestern, die jedoch die bronchiale Basalmembran respektieren. Durchbrechen die Zellen durch ihr Wachstum die Basalmembran und ist ihre Größe ≤ 5 mm, so liegt ein sog. Tumorlet vor. Ab einer Größe von über 5 mm wird das Tumorlet zum Karzinoidtumor. Je nach Höhe der Mitoserate liegt ein typischer (< 2 Mitosen pro mm2) oder ein atypischer (> 2 Mitosen pro mm2) Karzinoidtumor vor.
Wie lange es dauert, bis sich aus einer neuroendokrinen Zellhyperplasie ein Karzinoidtumor entwickelt, ist nicht bekannt. Ebenfalls scheint möglicherweise eine unterschiedliche Proliferationsgeschwindigkeit der einzelnen betroffenen neuroendokrinen Zellen vorzuliegen. Dies erklärt das typische histologische Nebeneinander aus Tumorlets und Karzinoidtumoren.
Fallbericht 1: Eine 59-jährige Patientin klagte seit mehr als einem Jahr über einen zunehmenden Husten und zuletzt zunehmende Hämoptysen. Die Lungenfunktion war mäßiggradig eingeschränkt (FEV1 67 %). Eine Computertomografie des Thorax zeigte beidseitige pulmonale Rundherde verschiedener Größe und einen ca. 3 cm großen zentralsitzenden Tumor im rechten Unterlappen. Die bronchoskopischen Biopsien des Tumors ergaben einen neuroendokrinen Tumor. Es erfolgte eine untere Bilobektomie mit radikaler mediastinaler Lymphadenektomie. Die histologische Untersuchung zeigte in beiden Lappen multiple neuroendokrine Tumoren. Der größere Tumor im Unterlappen war ein atypischer neuroendokriner Tumor mit einer Ki67 Proliferationsrate von 22 %. Daneben zeigte sich ein weiterer atypischer Karzinoidtumor (Größe: 0,6 cm) im Mittellappen (Ki 67 Proliferationsrate 18 %). In beiden Lappen wurden noch > 10 weitere typische Karzinoidtumoren (Ki 67 Proliferationsrate < 1 %), Tumorlets und eine DIPNECH histologisch nachgewiesen (siehe [Abb. 1]).
Abb. 1 a Atypischer Bronchuskarzinoidtumor (Ki 67 22 %) Hämatoxylin-Eosin-Färbung, mikroskopische Vergrößerung 20-fach. b Typischer Karzinoidtumor (Ki 67 < 1 %) Hämatoxylin-Eosin-Färbung; mikroskopische Vergrößerung: 20-fach. c Neuroendokrine Zellcluster unter dem Bronchialepithel; Hämatoxylin-Eosin-Färbung; mikroskopische Vergrößerung: 40-fach. d Immunhistochemische Färbung zu c: Synaptophysin positive Färbung der neuroendokrinen Zellverbände; mikroskopische Vergrößerung: 20-fach.
Diagnostik
Die Diagnose von multiplen neuroendokrinen Lungentumoren kann oft schwierig sein, oft liegen Jahrzehnte zwischen Beginn der klinischen Beschwerden und der Diagnose [9]. Die konventionelle Thoraxaufnahme ist bei der Diagnosestellung wenig hilfreich, da sich in der Regel bis auf eine mögliche geringe Bronchialwandverdickung keine Auffälligkeiten zeigen [17]. Das typische Erscheinungsbild multifokaler neuroendokriner Lungentumoren in der Computertomografie des Thorax sind multiple Lungenherde verschiedener Größe. Bei 7 von 11 Patienten mit einem diagnostizierten multifokalen neuroendokrinen Lungentumor lag ein solcher Befund vor. Zusätzlich zeigten sich im Lungenparenchym eine mosaikartige Lungenparenchymzeichnung und Bronchuswandverdickungen oder Bronchiektasien [4]
[9]
[18]. Differenzialdiagnostisch muss an eine pulmonale Metastasierung eines Primärtumors oder auch an interstitielle Lungenerkrankungen gedacht werden (siehe [Abb. 2]).
Abb. 2 Typische Computertomografie des Thorax mit dem Befund eines MFLNET, das auf beiden Seiten multiple pulmonale Herde verschiedener Größe zeigt.
Ein hochauflösendes CT des Thorax (HR-CT) ist indiziert, um eine begleitende Bronchiolitis zu diagnostizieren [9]. Als minimale Bedingung für die Diagnose von multifokalen neuroendokrinen Lungentumoren sollten neben multifokalen Zellhyperplasien mindestens drei oder mehr Tumorlets/Karzinoidtumoren in beiden Lungen vorliegen [19]. Daher ist meist eine thorakoskopisch entnommene Lungenbiopsie zur Diagnosesicherung notwendig. Die chirurgische Lungenbiopsie gilt als der diagnostische Goldstandard [20]. In der pathologischen Untersuchung des entnommenen Lungenparenchymes zeigen sich oft multiple neuroendokrine Zellhyperplasien neben Tumorlets und Karzinoidtumoren verschiedener Größe. In seltenen Fällen kann die Diagnose auch durch eine transbronchiale Biopsie gelingen [5].
Es wurden zusätzlich Assoziationen der DIPNECH mit Endokrinopathien beschrieben: Akromegalie, ACTH-Produktion und MEN-1-Syndrom [12].
Ein sekundäres Cushing-Syndrom aufgrund einer ektopen ACTH-Produktion ist sehr selten in Verbindung mit multifokalen neuroendokrinen Lungentumoren (bisher sind nur 5 Fälle publiziert). Der Grund für eine intermittierende ACTH-Produktion ist unklar [21]. Fessler et al. beschrieben einen Fall von multifokalen neuroendokrinen Lungentumoren und einer Produktion von GHRH und ACTH bei einer gleichzeitig vergrößerten Hypophyse [11].
Fallbericht 2: Bei einer 63-jährigen Patientin kam es seit einem halben Jahr zu einer progredienten respiratorischen Verschlechterung mit rezidivierenden Dekompensationen. Intermittierend musste eine nicht-invasive sowie eine invasive Beatmung durchgeführt werden. Eine Computertomografie des Thorax zeigte multiple beidseitige Lungenherde in allen Lungenlappen mit einer Größe von < 1 cm. Atypische Lungenbiopsien im Bereich des rechten Ober- und Mittellappens zeigten histologisch für das Oberlappenpräparat mindestens 10 bis 0,6 cm große typische Bronchuskarzinoide (Ki 67 Proliferationsrate 1 %), Tumorlets und neuroendokrine Zellhyperplasien und für das Mittellappenpräparat mindestens 24 bis 0,7 cm große Karzinoidtumore (Ki 67 Proliferationsrate 1 %); Tumorlets und zahlreiche neuroendokrine Zellhyperplasien. Zusätzlich zeigte sich eine ektope ACTH-Produktion (99,2 pg/ml; Norm bis 46 pg/ml). Bei einem Dexamethasonhemmtest war das ACTH nicht supprimierbar. In der Bildgebung des Schädels zeigte sich keine Vergrößerung der Hypophyse. Ein MEN-1-Syndrom wurde ausgeschlossen.
Gorsthein wertete die PET-CT-Befunde von 11 Patienten (mittleres Alter 62,8 Jahre, alle weiblich) mit multifokalen neuroendokrinen Lungentumoren aus. In 91 % der Fälle zeigte das GA-DOTATOC PET CT einen sehr hohen Uptake [22].
Es gibt bislang keinen molekularen oder genetischen Marker, um eine DIPNECH von einer reaktiven neuroendokrinen Zellpopulation zu unterscheiden [23]. Huo untersuchte 22 Fälle einer DIPNECH mit Tumorlets. Immunhistochemisch zeigten sich CgA, Syn, AE1/AE3, TTF1, CD 56 positiv. Der Ki 67 Proliferationsindex lag bei < 2 % [24]. Zusätzlich ließ sich bei den DIPNECHs eine ausgeprägte EGFR-Expression nachweisen [25].
Behandlung
Zeigt die Bildgebung Lungenherde < 1 cm Größe bei asymptomatischen Patienten, so wird ein primär abwartendes Beobachten mit jährlicher Kontrollbildgebung empfohlen. Wachsen im Verlauf die Läsionen > 1 cm, so sollten sie chirurgisch entfernt werden [2]
[5]
[6]
[8].
Liegen multifokale Karzinoidtumoren mit einem möglicherweisen Befall der mediastinalen Lymphknoten vor, so sollte eine mediastinale Lymphadenektomie zusätzlich zur Resektion der Herde durchgeführt werden. Pro Seite sollten alle Karzinoidtumoren im Gesunden entfernt werden [26].
Fallbericht 3: Bei einer 69-Jährigen wurde nach einem Verkehrsunfall eine Computertomografie des Thorax durchgeführt. Diese zeigte beidseitige Lungenrundherde bis zu 1 cm. Die Patientin war vor dem Unfall völlig beschwerdefrei und hatte nie geraucht. Eine transbronchiale Biopsie erbrachte keinen wegweisenden Befund. Im Rahmen einer Thorakoskopie wurden zwei Lungenherde atypisch reseziert. Beide Lungenherde waren histologisch typische Karzinoidtumoren (Ki 67 Proliferationsrate 1 %). Da die Anzahl der Lungenherde in der Bildgebung begrenzt war, entschlossen wir uns zur beidseitigen offenen Resektion aller Herde. Auf der linken Seite wurden insgesamt acht Lungenherde (mittlere Größe: 0,45 cm, Range: 0,2 – 0,9 cm, Ki 67 Proliferationsrate 1 %) atypisch unter Einsatz eines diodengepumpten Nd:YAG-Lasers LIMAX® 120 (Firma Gebrüder Martin & Co KG, Tuttlingen, Germany) im Gesunden entfernt (siehe [Abb. 3]). Auf der rechten Seite wurden 6 Lungenherde (mittlere Größe: 0,35 cm; Range: 0,1 – 0,9 cm; Ki 67 Proliferationsrate: 1 %) ebenfalls atypisch mit dem Laser im Gesunden entfernt. Auf beiden Seiten wurde eine radikale mediastinale Lymphadenektomie durchgeführt, kein mediastinaler Lymphknoten war tumorbefallen. In der Nachuntersuchung zwei Jahre nach den Operationen zeigten sich in der Computertomografie des Thorax keine neuen Lungenherde. Der Patientin geht es sehr gut.
Abb. 3 a Subpleuraler typischer Karzinoidtumor; Hämatoxylin-Eosin-Färbung; mikroskopische Vergrößerung: 12,5-fach. b Gleicher Tumor nur bei 400-facher Vergrößerung: monomorphes Zellbild, keine Mitosen; Hämatoxylin-Eosin-Färbung. c Ki 67 Proliferationsmarker < 1 %; Immunhistochemische Färbung; mikroskopische Vergrößerung: 400-fach. d Der neuroendokrine Marker Chromogranin A ist positiv (immunhistochemische Färbung; mikroskopische Vergrößerung: 400-fach).
Patienten, die eine klinische Symptomatik mit Verschlechterungstendenz aufweisen, sollten mit Corticosteroiden behandelt werden [9]
[27]. Steroide können die Lungenfunktion verbessern und die sich über einen längeren Zeitraum entwickelnde Lungenfibrose abmildern [5].
Insbesondere wenn keine chirurgische Option zur Entfernung der Karzinoide besteht, sollten Somatostatin-Analoga oder Interferon alpha zur Behandlung eingesetzt werden [22]
[28].
Es gibt keine Evidenz für den Einsatz von Chemotherapeutika bei der Behandlung multifokaler neuroendokriner Lungentumoren [12]
[27].
Eine Peptidrezeptorradiotherapie mit Verwendung radioaktiv markierter Somatostatinanaloga ist bei progredienten metastasierten neuroendokrinen Tumoren als therapeutische Option etabliert, der Stellenwert bei nicht-resektablen Bronchuskarzinoiden und DIPNECH ist derzeit unklar [22].
Zhou berichtete über zwei Patienten, die aufgrund multipler neuroendokriner Lungentumoren mit einer stark eingeschränkten Lungenfunktion bei Nichtansprechen der konservativen Therapie doppellungentransplantiert wurden. Die Lungentransplantation erschien in dieser Situation als eine gute Therapieoption [22]
[29].
Prognose
Die Prognose der DIPNECH ist gut, nach 5 Jahren leben noch 83 % der Betroffenen [6]
[9]. Carr et al. berichteten über den Verlauf von 30 Patienten mit einer DIPNECH. 26 % der Patienten zeigten innerhalb von zwei Jahren einen Abfall der FEV1 von 10 %. 44 % der Patienten zeigten eine konstriktive Bronchiolitis in der pathologischen Untersuchung [30]. Unabhängig von der klinischen Manifestationsform ist der Krankheitsverlauf meist über Jahre stabil, zum Teil lediglich durch eine Obstruktion limitiert [8]. Falkenstern-Ge beschrieb den Fall eines 69-jährigen Nichtrauchers mit einer bekannten DIPNECH, dessen Lungenherde, was Anzahl, Größe und Form betrifft, sich über einen Zeitraum von 7 Jahren in der Bildgebung nicht veränderten [28]. Fälle mit einem stabilen Verlauf der Erkrankung über 14 Jahre nach Erstdiagnose wurden beschrieben [31]. Gesicherte Daten zur Prognose von multifokalen neuroendokrinen Lungentumoren gibt es nicht. Es ist anzunehmen, dass sie sich an den Daten, die für eine DIPNECH bekannt sind, orientieren.
Therapiealgorithmus zur Behandlung multifokaler neuroendokriner Lungentumoren (siehe [Abb. 4])
Abb. 4 Stufenweises therapeutisches Vorgehen bei multifokalen neuroendokrinen Lungentumoren.
Das von uns vorgeschlagene therapeutische Vorgehen bei diagnostizierten multifokalen pulmonalen neuroendokrinen Lungentumoren orientiert sich an den klinischen Beschwerden des Patienten. Stufenweise werden die medikamentösen Behandlungen dem jeweiligen eingetretenen Therapieerfolg angepasst. In jeder Phase der Behandlung sollte überprüft werden, ob pulmonale Herde, die größer als 1 cm sind, nicht chirurgisch reseziert werden sollten.
Werden bei einem Patienten multifokale neuroendokrine Lungentumoren diagnostiziert, so ist die erste Frage nach der bestehenden klinischen Symptomatik wie z. B. Husten oder Luftnot. Liegt diese nicht vor und sind auf dem HR-CT des Thorax Lungenherde zu sehen, die > 1 cm sind, so kann der Chirurg eine Resektion prüfen. Ziel der Operation ist hier, alle Herde im Gesunden zu resezieren [12]
[22]. Da mehrere Herde vorliegen, sollten atypische Resektionen durchgeführt werden. Zusätzlich zu den pulmonalen Resektionen sollte eine radikale mediastinale Lymphadenektomie durchgeführt werden. Nach der erfolgten Resektion sollte in 6-monatigen Abständen eine Kontrolluntersuchung durchgeführt werden. Kommt aufgrund der Bildgebung eine chirurgische Intervention nicht in Frage, so sollte zunächst aufgrund der Beschwerdefreiheit eine Kontrolluntersuchung in 6 Monaten durchgeführt werden [22]. Ist der Patient symptomatisch, so sollte zunächst eine inhalative Therapie (z. B. mit SABA, LABA, ICS) versucht werden [12]. Bei Rückgang der Beschwerden oder sogar Beschwerdefreiheit sollte die Resektabilität der pulmonalen Herde geprüft werden. Tritt keine Besserung der klinischen Beschwerden auf, so sollte dann eine Steroidtherapie durchgeführt werden [12]. Ist hierunter eine klinische Verbesserung der Symptome zu erreichen, so sollte erneut die Möglichkeit einer chirurgischen Resektion geprüft werden. Bei Beschwerdepersistenz oder -progredienz sollte eine Targeted-Therapie (Somatostatinanaloga, Everolimus, Sunitinib) oder eine Chemotherapie (z. B. Temozolomid) geprüft werden [32]. Bei Ansprechen der Therapie sollte erneut die Möglichkeit einer chirurgischen Resektion überprüft werden. Versagen alle konservativen Therapiemöglichkeiten bei fortschreitendem Krankheitsprogress, so kann in dieser Situation eine Doppellungentransplantation in Erwägung gezogen werden [29].
Selten sieht sich der Kliniker mit multifokalen neuroendokrinen Lungentumoren konfrontiert. Charakteristisch in der Bildgebung ist meist eine Mischung aus pulmonalen Herden unterschiedlicher Größe. Es ist anzunehmen, dass sich die multifokalen neuroendokrinen Lungentumoren aus diffusen neuroendokrinen Zellhyperplasien, die durch ihre Größenzunahme zu Lungenkarzinoidtumoren werden, entwickeln. Die Diagnose wird in den meisten Fällen durch eine chirurgische Lungenbiopsie gestellt. Die Behandlung orientiert sich nach dem klinischen Beschwerdebild. Bei asymptomatischen Patienten mit multifokalen Lungenherden < 5 mm kann durchaus nur eine halbjährliche Kontrolluntersuchung ohne spezifische Therapie erfolgen. Bei symptomatischen Patienten mit einem deutlichen Krankheitsprogress stehen verschiedenste Therapieoptionen von der inhalativen Therapie über eine Steroidtherapie bis hin zu Angiogenesehemmern (z.
B. Everolimus) zur Verfügung.
