Zielsetzung In verschiedenen Tumorentitäten ist eine dysregulierte Hedgehog-Signaltransduktion von pathophysiologischer Relevanz und das Ziel innovativer Behandlungsstrategien. Beim Mammakarzinom ist die Bedeutung des Hedgehog-Signalweges und eine vermutete Interaktion mit Heparansulfat-Sulfotransferasen unzureichend erforscht.
Materialien und Methoden Wir untersuchten den Einfluss der Hedgehog-Signalweg assoziierten Genexpression auf das Patientenüberleben in einer Kohorte von 3951 Brustkrebspatientinnen durch eine log-rank-Testung von öffentlich verfügbaren cDNA-Mikroarray- und Überlebensdaten (Kaplan-Meier Plotter, https://kmplot.com/). Die Kohorte wurde stratifiziert nach Hormonrezeptorstatus, Tumorgrad, Lymphknotenstatus und histologischem Subtyp. In vitro analysierten wir in verschiedenen Brustkrebszellsubtypen die Hedgehog-Signalweg assoziierte Genexpression mittels qRT-PCR. Wir testeten eine Interaktion mit der Genexpression von Heparansulfat-Sulfotransferasen durch eine Überexpression von HS2ST1 und HS2ST3.
Ergebnisse In der Gesamtkohorte verbesserte eine erhöhte mRNA-Expression von SHH, HHAT, PTCH1, GLI1, GLI2 und GLI3 die Prognose. Nach Stratifikation zeigte sich ein negativer Einfluss erhöhter GLI1-, GLI2- und GLI3-Expression auf das Überleben von Patientinnen mit HER2-positiven Tumoren. In vitro war die mRNA-Expression von SHH, HHAT, PTCH1, GLI1, GLI2 und GLI3 präferenziell in HER2-positiven und basal-like Brustkrebszelllinien erhöht. Eine Überexpression von HS2ST1 und HS3ST2 steigerte die Expression von SHH, HHAT, GLI2 und GLI3. In der Patientenkohorte war eine erhöhte mRNA-Expression von HS2ST1 mit einer verbesserten Prognose assoziiert, von HS3ST2 mit einer schlechteren Prognose.
Zusammenfassung Die Expression von Hedgehog-Signalweg assoziierten Genen beeinflusst die Prognose von Brustkrebspatientinnen. In vitro wird die Hedgehog-Signalweg assoziierte Genexpression durch die Expression von Heparansulfat-Sulfotransferasen verstärkt, welche ihrerseits die Prognose von Brustkrebspatientinnen beeinflusst. Insbesondere für die prognostisch ungünstigen HER2-positiven Tumoren könnte die weitere Erforschung des Hedgehog-Signalweges und der Heparansulfat-Sulfotransferasen neue prognostische und therapeutische Möglichkeiten eröffnen.
