Pathogene BRIP1-Varianten - doch Mammakarzinom-assoziiert?

Hintergrund BRIP1 ist als Interaktionspartner von BRCA1 und BRCA2 essentiell für die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen. Pathogene Varianten im BRIP1 Gen (PVs) erhöhen das Erkrankungsrisiko für Eierstockkrebs. Ein Zusammenhang mit Brustkrebs wird hingegen kontrovers diskutiert. Aktuelle Studien zeigen keine Assoziation, wenngleich pathogene BRIP1 Varianten gehäuft in Familien mit Brust- und Eierstockkrebserkrankungen gefunden wurden. Wir möchten 3 Brustkrebsfamilien mit pathogenen Varianten im BRIP1 Gen vorstellen.

Methode Die eingeschlossenen Familien stammen aus unserer Tumorrisikosprechstunde und erfüllten die Kriterien für eine molekulargenetische Abklärung hinsichtlich „Familiärem Brust- und Eierstockkrebs“ analog der Vorgaben des Deutschen Konsortiums für Familiären Brust- und Eierstockkrebs (GC-HBOC). Seit 2017 wird BRIP1 routinemäßig bei dieser Fragestellung untersucht. Die Testung erfolgte via NGS (next generation sequencing) Verfahren und anschließender Sanger Sequenzierung zum Nachweis der Segregation in der Familie.

Ergebnisse Insgesamt wurden 1860 Familien eine genetische Abklärung angeboten. Von jenen wiesen 5 Familien eine pathogene BRIP1 Variante auf. Anamnestisch ergab sich in 3 Familien kein Anhalt für Eierstockkrebs, jedoch die Diagnose von Brustkrebs in mindestens 2 Generationen. Jene 3 Familien wiesen die folgenden distinkten (wahrscheinlich)-pathogenen (VUS4 und VUS5) BRIP1-Varianten auf (c.78dupT; c.2111T>A; c.1510delA). Die ergänzende Segregationsanalyse in den Familien konnte Mammakarzinom-Patientinnen in 2 Folgegenerationen als Mutationsträgerinnen identifizieren. Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung betrug 54,6 Jahre (41-80 J).

Zusammenfassung Obwohl populationsbasierte Fall-Kontrollstudien keine Assoziation von BRIP1 und Brustkrebs aufwiesen lassen unsere Ergebnisse diese dennoch vermuten. Weitere Segregationsanalysen in BRIP1 positiven Familien könnten diese These erhärten. Dabei sind auch Einflussfaktoren wie ein eventueller Kohorteneffekt, Lebensstilfaktoren und der PRS (polygenic risk score) zu berücksichtigen.

Interessenkonflikt

Es bestehen keine Interessenkonflikte.

Publication History

Article published online:
01 June 2021