Effekte einer CDK12/13 Inhibition beim Ovarialkarzinom

Einleitung Das Ovarialkarzinom weist unter allen gynäkologischen Tumorerkrankungen die höchste Mortalitätsrate auf. In den letzten Jahren wurden zwar neue Therapeutika in die Behandlung des Ovarialkarzinoms aufgenommen, aber dennoch sind weitere, innovative therapeutische Ansätze notwendig, um die Prognose des Ovarialkarzinoms zu verbessern.

Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs) spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zellzyklus und der Transkription. CDK12 und CDK13 phosphorylieren die C-terminale Domäne der RNA-Polymerase II und regulieren auf diese Weise die Elongation der Transkription. CDK12 reguliert eine Reihe von DNA Reparaturgenen. Beim triple-negativen Mammakarzinom konnte gezeigt werden, dass eine CDK12 Inhibition in Kombination mit PARP-Inhibitoren zu einer synthetischen Letalität führt [1].

Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, ob der CDK12/13 Inhibitor SR-4835 in Kombination mit dem PARP-Inhibitor Olaparib bzw. einer Cisplatin-Chemotherapie im Vergleich zu Einzelbehandlungen in Ovarialkarzinom-zelllinien einen therapeutischen Vorteil nach sich zieht.

Material und Methodik Die Ovarialkarzinomzelllinien A2780, A2780Cis, M019i, M019iCis, COV362 und HTB77 wurden mit dem CDK12/13 Inhibitor SR-4835, Cisplatin, Olaparib und Kombinationen dieser Therapeutika behandelt. Die Zellviabilität wurde mittels MTT-Analyse, Apoptoseraten mit FACS Untersuchungen und die mRNA Expression von DNA-Reparaturgenen sowie anderen in der Karzinogenese involvierten Genen mithilfe quantitativer Realtime PCR (qPCR) analysiert.

Ergebnisse Wir konnten in den Zellkulturexperimenten feststellen, dass eine Inhibition der CDK12/13-Kinase-Aktivität durch eine Behandlung mit SR-4835 in allen untersuchten Ovarialkarzinomzelllinien mit Ausnahme der HTB-77 Zelllinie, zu einer signifikanten Reduktion der Zellviabilität im Vergleich zu den unbehandelten Zellen führt. Die Kombination mit Olaparib zeigte in diesen Zelllinien jeweils eine statistisch signifikante Verstärkung der Zellwachstumsinhibition im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien. Übereinstimmend mit diesen Beobachtungen zeigte die Behandlung mit SR4835 alleine, bzw. in Kombination mit dem PARP Inhibitor eine Erhöhung der Apoptoseraten im Vergleich zu unbehandelten Zellen bzw. den jeweiligen Einzelbehandlungen.

Im Weiteren konnte gezeigt werden, dass eine CDK12/13 Inhibition Kinase-Aktivität zu einer teilweisen drastischen Reduktion der Expression von DNA Reparaturgenen führt, wohingegen die Expression von anderen Krebs-assoziierten Schlüsselgenen davon nicht betroffen war.

Zusammenfassung Im Rahmen dieser Studie wurde beobachtet, dass eine Inhibition der CDK12/13-Kinase-Aktivität im Ovarialkarzinomzellkulturmodell zu einer Reduktion der Expression von DNA Reparaturgenen führt, was mit einem besseren Ansprechen auf eine kombinierte PARP-Inhibitor Therapie einhergeht.

Interessenskonflikt Die Autoren haben keinen Interessenskonflikt.

• Literatur

• Quereda. et al. Cancer Cell, 2019; 36 (05) : 545-558. e7.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
02. Juni 2021