Makrophagen fördern die Krankheitsprogression sowie eine PDGF-AA/PDGFRα-vermittelte Resistenz gegenüber zielgerichteter HER2 Therapie im ösophagealen Adenokarzinom

Einleitung Das ösophageale Adenokarzinom (OAC) ist die sechst häufigste Tumorentität weltweit. Die Überexpression des HER2 Rezeptors bei 30 % der Patienten stellt ein potenzielles therapeutisches Ziel dar - allerdings zeigen insbesondere die HER2-spezifischen Tyrosinkinase-Inhibitoren nur ein geringes Ansprechen. Das Tumormicroenvironment (TME) kann sowohl die maligne Progression als auch die Chemotherapieresistenz fördern. Ob das TME auch das Ansprechen auf zielgerichtete Therapien beeinflusst, ist weitestgehend unklar.

Ziele Da das OAC durch ein entzündliches Stroma charakterisiert ist, untersucht die vorliegende Studie den Einfluss von Makrophagen auf Krankheitsprogression und Ansprechen auf eine zielgerichtete HER2 Therapie.

Methodik Die Makrophageninfiltration wurde in einem Tissue Microarray (n=200 Patienten) charakterisiert. Die Interaktion von OAC Tumorzellen und Makrophagen wurde in einem in vitro Kokultursystem untersucht.

Ergebnis Patienten mit starker intratumoraler Infiltration von CD68- und CD163 positiven Makrophagen zeigten ein reduziertes Gesamtüberleben, ein höheres Tumorstadium und eine vermehrte Lymphknoteninfiltration. Die Kokultur der HER2-positiven OAC Zellen PT1590, LN1590, NCI-N87 mit Makrophagen zeigte im Vergleich zur Monokultur einen Anstieg des Ki67 Proliferationsindex um durchschnittlich 40 %. Darüber hinaus induzierte die Makrophagenkokultur einen Verlust des Ansprechens auf den dualen EGFR/HER2 Tyrosinkinase-Inhibitor Lapatinib. Sekretom-Analysen der Zellkulturüberstände identifizierten PDGF-AA als potenziellen Mediator der Makrophagen-vermittelten Lapatinib Resistenz. Diese konnte mittels PDGF-AA Neutralisierung, sowie einer Inhibition des Rezeptors PDGFRα mit Crenolanib aufgehoben werden. Eine Expression von PDGFRα konnte in 24,5 % der OAC Patienten gefunden werden und 76 % der HER2-positiven Patienten zeigten eine PDGFRα Koexpression.

Schlussfolgerung Die vorliegende Studie zeigt, dass Makrophagen die OAC Krankheitsprogression fördern und durch PDGF-AA-vermittelter PDGDRα Aktivierung eine Resistenz gegenüber zielgerichteten HER2 Therapien induzieren. Eine synergistische Inhibition der Rezeptoren HER2 und PDGFRα könnte eine potenzielle Therapiemöglichkeit für HER2 positive EAC Patienten darstellen.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
07. September 2021