Störungen der Darmbarrierefunktion bei experimenteller Cholestase: molekulare Mechanismen und Einfluss von Ghrelin

Einleitung Störungen der Darmbarrierefunktion sind Folge und aggravierender Faktor cholestatischer Lebererkrankungen zugleich. Bisher fehlt es jedoch sowohl an einem ausreichenden pathomechanistischen Verständnis als auch an spezifischen Therapiemöglichkeiten.

Ziele Am Modell der Gallengangsligatur (bile duct ligation; BDL) der Maus wurde die Barrierefunktion von Dünn- und Dickdarm mittels elektrophysiologischer und molekularer Methoden untersucht. Weiterhin sollte die Hypothese überprüft werden, dass das Peptidhormon Ghrelin eine gestörte Darmbarrierefunktion verbessern kann.

Methodik C57BL/6J-Mäuse wurden einer BDL unterzogen und für bis zu 14 Tage nachbeobachtet. Ein Teil der Tiere erhielt tägliche intraperitoneale Injektionen von Ghrelin. Die Darmbarrierefunktion wurde durch Messungen von transepithelialem Widerstand als Marker für Ionenpermeabilität und von transepithelialer FITC-4-kDa-Dextran-Diffusion als Marker der Permeabilität für Makromoleküle in der Ussing-Kammer untersucht. Diese funktionellen Messungen wurden durch Studien zur Expression und Lokalisation von Tight Junction Proteinen ergänzt. Zusätzlich wurden klinische und paraklinische Befunde der Tiere erhoben.

Ergebnis Mäuse mit einer BDL entwickelten eine cholestatische Leberschädigung mit Nekrosen, Entzündungszeichen, Gallenwegsproliferaten und Fibrose. In Jejunum und Kolon wurde eine signifikant gesteigerte Permeabilität für Makromoleküle beobachtet, im Kolon auch ein Abfall des transepithelialen Widerstandes. Eine BDL ging mit Veränderungen der Darmmorphologie, wie der Zottenlänge im Duodenum und der Mukosahöhe im Kolon, einher. Claudin-4 war das Tight Junction Protein mit den deutlichsten Veränderungen zwischen den experimentellen Gruppen (erniedrigte jejunale Expression in der BDL-Gruppe). Ghrelin verbesserte die Barrierefunktion, indem es die Permeabilität für Makromoleküle bei BDL-Tieren reduzierte.

Schlussfolgerung Störungen der Barrierefunktion bei BDL erstrecken sich über Dünn- und Dickdarm. Ghrelin zeigt Barriere-verbessernde Effekte, die weiter validiert und auf molekularer Ebene untersucht werden.

Gefördert durch den European Social Fund (ESF/14-BM-A55-007/18, -008/18 und -0010/18) und das Ministerium für Bildung, Wissenschaft und Kultur Mecklenburg-Vorpommern

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
07. September 2021