Palabras Clave
artrosis - dolor - rodilla - condroitina - diacereína - ácido hialurónico - colágeno
Introducción
La artrosis es una enfermedad progresiva de las articulaciones sinoviales que causa
dolor, impotencia funcional, discapacidad, y degeneración progresiva del cartílago
articular.[1] Esta patología ocurre de manera mas frecuente en paciente mayores de 50 años, con
una incidencia en aumento, siendo una de las principales causas de discapacidad a
nivel mundial.[1]
[2]
Actualmente no existen terapias modificadoras de la artrosis, siendo su tratamiento
una combinación de terapias farmacológicas y no farmacológicas utilizadas para el
manejo sintomático, principalmente del dolor y de la pérdida de funcionalidad.[3]
En el contexto de la gran cantidad de pacientes con artrosis, la mayoría de ellos
no reciben el tratamiento apropiado en relación a una patología compleja, crónica
y frecuentemente agravada por la presencia de otras comorbilidades, lo que también
limita el uso de ciertas estrategias terapéuticas. El manejo típico se caracteriza
por ser reactivo y paliativo, en vez de centrarse en la toma de decisiones compartidas,
acciones coordinadas y de prevención, con una perspectiva al tratamiento individualizado
para cada paciente, siendo el dolor el síntoma dominante y el mayor problema a tratar.
En esta revisión narrativa, presentamos una actualización de la eficacia del manejo
farmacológico de la artrosis por vía oral con los siguientes fármacos:
-
condroitina;
-
glucosamina;
-
hierbas medicinales orales;
-
diacereína;
-
acido hialurónico; y
-
colágeno hidrolizado.
Condroitina y Glucosaminas
Condroitina y Glucosaminas
La glucosamina es un amino azúcar que se aisló inicialmente de la quitina de los mariscos,
y es un componente importante de los glucosaminoglicanos, que se unen para formar
proteoglicanos, que son componentes esenciales del cartílago.[4]
Se ha reportado que la glucosamina participa como sustrato en la síntesis de glucosaminoglicanos,
proteoglicanos y hialuronato en el cartílago articular. También actúa sobre los condrocitos
estimulando la síntesis de proteoglicanos e inhibiendo la síntesis de metaloproteinasas.
El uso de la glucosamina se basa en estudios[5]
[6] realizados en modelos animales e in vitro en los que se demostró que su utilización normalizó el metabolismo articular, además
de tener una leve acción antiinflamatoria. Reginster et al.[7] concluyeron que la glucosamina es mas eficiente que el placebo en la mejoría sintomática,
y que también puede tener potencial para disminuir la velocidad de progresión del
estrechamiento articular en la artrosis.
La condroitina es un glucosaminoglicano que se encuentra en numerosos tipos de tejidos,
incluyendo al cartílago hialino. Se encuentra como suplemento nutricional de venta
libre hecho principalmente de sulfato de condroitina. El método de acción de la condroitina
no esta bien dilucidado, pero se ha propuesto que tiene propiedades antiinflamatorias,
antioxidantes, aumenta la síntesis de proteoglicanos, y altera la función de los condrocitos.[8] En su estructura hay aminoácidos que contienen azufre, uno de los componentes esenciales
para las moléculas de cartílago del cuerpo. Un estudio[9] de 2002 concluyó que la condroitina estimula la síntesis de cartílago y también
actúa inhibiendo la síntesis de interleuquina-1 (IL-1) y de metaloproteinasas.
El uso sinérgico de la condroitina y de la glucosamina está todavía en estudio. Una
revisión sistemática y metaanálisis[10] de 2018 encontró que la suplementación oral con glucosamina o sulfato de condroitina
reduce el dolor en las rodillas con artrosis; sin embargo, no existe un efecto adicional
en su uso combinado para el manejo sintomático de la artrosis.
En cuanto a la eficacia de la glucosamina, existen numerosos estudios con el objetivo
de determinar su efecto sobre los síntomas de la artrosis. Una revisión Cochrane,[11] de 25 ensayos controlados y randomizados de todas las formulaciones de glucosamina
en 4.963 pacientes con artrosis, falló en demostrar beneficios de la glucosamina en
el alivio del dolor; sin embargo, cuando los ensayos que usaron la formulación de
sulfato de glucosamina cristalina patentado (SGCp) se analizaron de manera separada,
se encontró que éste último por sí solo era superior al placebo para el manejo del
dolor, aunque con alta heterogeneidad entre los ensayos.[11] De manera contraria, el análisis de estos ensayos por todas las otras preparaciones
de glucosamina falló en demostrar un beneficio en el dolor por sobre el placebo. Esta
información también es corroborada por otro metaanálisis,[12] en el que encontraron que los productos de SGCp tienen mejores resultados en el
dolor por artrosis comparados con otras preparaciones de sulfato de glucosamina y
clorhidrato de glucosamina. Al mismo tiempo, Towheed et al.[11] señalan que el 56% de los estudios tienen alguna relación con la industria farmacéutica,
y enfatizan que, si la evaluación sólo incluye estudios sin conflicto de interés,
no existe beneficio clínico relevante en el uso de glucosamina para el tratamiento
de la artrosis, lo cual incluye al SGCp y sus estudios relacionados con la farmacéutica
Rotta.
McAlindon et al.[13] evaluaron quince ensayos controlados randomizados que analizaban el beneficio del
uso de glucosamina y condroitina para el tratamiento de la artrosis de rodilla y cadera.
Concluyeron que ambas producen al menos efectos moderados, pero que la calidad de
los estudios publicados es insuficiente, y que la cuantificación de los efectos presentados
fue en general exagerada. Otro punto de interés en el estudio de McAlindon et al.[13] es que la mayoría de los estudios se realizaron con fondos de la industria farmacéutica,
y destacaron que el efecto de la medicación fue menor cuando sólo se tomaron en cuenta
ensayos grandes bien diseñados.[5]
[6]
Reichenbach et al.[14] evaluaron el uso de sulfato de condroitina aislado en 20 estudios con un total de
3.846 pacientes; concluyeron que el uso de la condroitina sóla no está asociado a
una reducción del dolor y a mejoría en la funcionalidad, y destacaron la gran cantidad
de estudios con defectos metodológicos.
En una revisión sistemática Cochrane[15] en relación al uso de condroitina en artrosis, los autores señalaron que ésta puede
mejorar el dolor levemente a corto plazo, pero, en estudios de más de seis meses de
evaluación, no es posible decir que el dolor disminuye más con la condroitina que
con placebo. Los autores refirieron que probablemente mejora la calidad de vida medida
por el índice de Lequesne (combinación de medidas de dolor, funcionalidad y discapacidad).
En la misma revisión,[15] se demostró que la condroitina tiene pocas o ninguna diferencia en efectos adversos
contra otros agentes, y que disminuye ligeramente el estrechamiento del espacio articular
en las radiografías de la articulación afectada después de 2 años de seguimiento,
con 0,18 mm menos de reducción del espacio articular en comparación con las personas
que tomaron placebo. En el mismo trabajo,[15] los autores señalan que existen muchos estudios con métodos poco sólidos que evalúan
el efecto de la condroitina, que para algunos resultados no existen datos suficientes
y que, en algunos de éstos con mejor calidad metodológica, no demuestran mejoría en
relación al dolor y a la función física.
Vlad et al.[16] mostraron que la mayoría de los estudios sobre este tema tienen conflictos de interés,
y son demasiado heterogéneos entre sí para que se les pueda comparar, siendo los resultados
positivos encontrados mayormente en estudios con fondos de la industria farmacéutica.
Hierbas medicinales orales
Hierbas medicinales orales
Las hierbas medicinales orales se definen como productos farmacéuticos, debidamente
terminados y etiquetados, que contienen ingredientes activos provenientes de partes
de hierbas o algún otro componente extraído de éstas, pudiendo encontrarse este extracto
ya sea crudo o como preparaciones (extractos, aceites, tinturas). Aunque el mecanismo
de acción de las hierbas medicinales orales no haya sido totalmente dilucidado, estudios
experimentales[17] indican que existe interacción de estas hierbas con mediadores inflamatorios y destrucción
del cartílago, lo que proporciona una base racional para la eficacia de estos productos
en el alivio sintomático de la artrosis. En esta revisión, se analizarán principalmente
el aguacate/soja insaponificable (ASI) y la Boswellia serrata, dos de las hierbas con más estudios y usadas.
Existen estudios in vitro que describen el posible mecanismo de acción del ASI como
agente terapéutico en la artrosis. Henrotin et al.[18] determinaron que el ASI tiene un efecto inhibitorio en la IL-1 beta y, probablemente
mediante este efecto, reduce la producción espontánea de metaloproteinasas, IL-6,
IL-8, y prostaglandina E2 en condrocitos humanos.
En una revisión Cochrane[19] en la que se analizaron 45 estudios con 33 productos diferentes de hierbas medicinales
que pudiesen mejorar las molestias relacionadas con la artrosis, se encontraron múltiples
estudios[19] que demuestran evidencia de moderada a alta sólo disponibles para los productos
patentados de ASI, más conocido como Piascledine (Laboratories Expanscience, Courbevoie,
Francia) y B. serrata. Para el resto de los productos, la cantidad y calidad de los estudios son insuficientes
para poder obtener conclusiones sólidas sobre su efectividad en el tratamiento de
la artrosis.
Los autores[19] concluyeron que la evidencia del ASI (Piascledine) en el tratamiento de los síntomas
de la artrosis parece de moderada a alta con su uso a corto plazo, aunque los estudios
a largo plazo y comparados con un control aparentemente activo tienen resultados menos
convincentes. Varios productos diferentes a base de plantas medicinales, incluidos
los extractos de B. serrata, muestran una tendencia hacia los beneficios que justificarían una investigación
adicional y más profunda, considerando además que el riesgo de eventos adversos parece
bajo.
En un metaanálisis, Christensen et al.[20] concluyeron que el ASI (Piascledine) demostró un beneficio significativo en el tratamiento
de la artrosis, tanto en el dolor como en la reducción del índice de Lequesne, con
un efecto más pronunciado en la artrosis de rodilla que en la de cadera. Sin embargo,
este metaanálisis tiene la limitación importante de que todos los estudios incluidos
fueron patrocinados por la industria farmacéutica.
Por otra parte, no existen pruebas de que el Piascledine mejore significativamente
la estructura de la articulación, y hay evidencia limitada de la prevención del estrechamiento
del espacio articular. Los cambios estructurales no se probaron con otra intervención
herbaria. Se requiere investigación adicional para determinar las dosis diarias óptimas
que producen beneficios clínicos sin eventos adversos.[19]
Diacereína
La diacereína es un fármaco de acción lenta, administrado por vía oral en forma de
píldora, que puede retrasar el deterioro del cartílago y aliviar el dolor y la inflamación
articular. Su principal mecanismo de acción es la inhibición de la IL-1 y de la señalización
posterior relacionada con ésta.[21] Se ha demostrado que la diacereína: impacta en la función de la IL-1 mediante una
reducción de la producción de la enzima convertidora;[22] afecta la sensibilidad a la IL -1 mediante la disminución de sus receptores en la
superficie celular de los condrocitos;[23] e indirectamente aumenta la producción de antagonistas del receptor de IL-1.[24]
[25]
En modelos animales,[26] la diacereína ha demostrado una tendencia en reducir la pérdida de cartílago en
comparción con controles sin tratamiento, pero estos cambios no lograron ser estadísticamente
significativos. Kitadai et al.[27] encontraron que la diacereína mejora las lesiones del cartílago en condrolisis experimentales
de cadera en perros beagle inmaduros, mientras que Ghosh et al.[28] encontraron que el uso de ésta indujo un aumento en la densidad mineral ósea, así
como una disminución del espesor de la placa de hueso subcondral.
En una revisión Cochrane, Fidelix et al.[29] concluyeron que la diacereína tiene pequeños pero significativos efectos en el manejo
del dolor después de 3 a 36 meses de tratamiento. Además, presentaron los resultados
de un análisis de subgrupos que demostró un efecto residual de la diacereína en comparacion
con el placebo o los antiinflamatorios no esteroidales (AINES) sobre el dolor y la
función física.
Rintelen et al.,[30] en un metaanálisis de 19 publicaciones, mostraron que existe una superioridad estadísticamente
significativa sobre el placebo en relación al manejo del dolor y la mejoría en la
función física. Sin embargo, mostraron que, comparado con los tratamientos estándar,
en su mayoría con AINES, no hubo diferencias significativas en relación al dolor y
la función física.
La diacereína es un compuesto que tiene una larga historia, pero todavía no se conoce
bien su modo de acción. Su eficacia actualmente sólo está estudiada en artrosis de
rodilla y de cadera, sin comprobarse en otras localizaciones o subtipos de artrosis.[31] Se requieren también más estudios de alta calidad y buen diseño metodológico para
explorar el potencial de la diacereína en la progresión de la enfermedad.
En relación a la seguridad de la diacereína, los efectos adversos más informados son
deposiciones blandas y diarrea. Este efecto laxante es bien conocido, y es resultado
de su estructura química anthraquinona. Fidelix et al.[29] obtuvieron un riesgo relativo de 3,52 (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 2.42–5.11)
de la diacereína versus el placebo, con un aumento del riesgo absoluto de 24% (IC95%: 12–35) para pacientes
que presentaron diarrea. En la misma línea, Rintelen et al.[30] resumieron que el 39% de los pacientes tratados con diacereína versus un 12% de los pacientes que recibieron placebo experimentaron al menos 1 episodio
de deposiciones blandas o diarrea. Desde el punto de vista hepatico, en una revision
de la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, la Agencia Europea del Medicamento[32] analizó siete ensayos clínicos en los que se encontraban demostradas anormalidades
en las pruebas hepáticas. La mayoría de estas alteraciones se caracterizaban por un
leve a moderado incremento de las enzimas hepáticas (alanino aminotransferase [ALT],
aspartate aminotrasferase [AST], < upper limits of normal [ULN]), sin un aumento de la bilirrubina.[32] Desde el punto de vista cardiovascular, con más de veinte años de uso, no se notificó
ninguna alerta de síndrome coronario agudo o infarto agudo miocárdico.
Acido hialurónico
El hialuronato es una molécula ubicua de alto peso que se produce naturalmente en
el cartílago y el líquido sinovial. Se compone de manera alternada por residuos ácidos
de N-acetil-d-glucosamina y d-glucourónico, con una masa molecular de 6.500 kDa a
10.900 kDa.[33] Sus características reológicas están involucradas en la función principal del líquido
sinovial, de actuar como lubricante, eliminar radicales libres, y regular la actividad
celular, como la unión de proteínas. Su función en la articulación incluye lubricación,
actuar como relleno del espacio articular para permitir que la articulación permanezca
abierta, y la regulación de las actividades celulares, como la ya mencionada unión
de proteínas.[34]
Durante la progresión de la artrosis, el ácido hialurónico (AH) endógeno intraarticular
es depolimerizado, pasando de ser una molécula de alto peso a una de bajo peso, lo
que consecuentemente disminuye las propiedades mecánicas y viscoelásticas del líquido
sinovial en la articulación afectada.[33]
[34]
[35] Es así como se usan clínicamente inyecciones de AH para mitigar el efecto de la
depolimerización endógena del AH en pacientes con artrosis, con un efecto que no restaura
ni reemplaza todas las propiedades del AH endógeno, pero puede inducir un alivio satisfactorio
del dolor por diferentes mecanismos.[35] Estos mecanismos incluyen la síntesis de proteoglicanos y glucosaminoglicanos, un
efecto antiinflamatorio, y la mantención de la viscoelasticidad. En cuanto al uso
oral del AH, existe una clara heterogeneidad en los resultados de los estudios, con
algunos que reportan buenos resultados y otros que informan sólo pequeños beneficios.[36] Se podría pensar que una de las potenciales razones de los efectos variables es
el nivel de hialuronidasas en el líquido sinovial de los pacientes. Éstas son una
familia de enzimas que degradan el AH.[37]
En el tratamiento oral con AH, el cuerpo absorbe el polímero de alto peso molecular
como un polisacárido descompuesto.[38] Uno de los métodos de acción propuestos en la ingesta oral de AH es que éste se
une al receptor 4 tipo Toll y promueve la expresión de la IL-10 y la señalización
de las citoquinas, llevando ambas a una acción antiinflamatoria en la artrosis.[39]
En un metaanálisis, Bannuru et al.[40] demostraron que los pacientes sometidos a un régimen altamente puro de AH reportaban
efectos benéficos en el dolor de rodilla en comparación con placebo a la semana 4,
con un pico a la semana 8 y un efecto residual hasta las 24 semanas, logrando moderada
significancia clínica. Fakhari[41] reportó que ambos tratamientos, oral e inyectable, pueden combatir los síntomas
de la artrosis, especialmente en aquellos con artrosis temprana.
Pannucio et al.,[42] de manera interesante, mostraron que, si estos dos tipos de tratamientos son combinados,
la suplementación por vía oral puede extender los beneficios del tratamiento inyectable.
Esto permitiría disminuir la cantidad de inyecciones en el tiempo y el número de visitas
relacionadas a síntomas de la artrosis. De todas maneras, se requieren más estudios
para determinar los resultados exactos del tratamiento combinado.
Colágeno hidrolizado
El colágeno hidrolizado (CH) se obtiene a través de la hidrolisis de tejido colágeno
animal, y ha sido utilizado tanto como alimento, como suplemento por muchos años.
Después de la hidrolisis y aislamiento, el CH tiene una composición alta en aminoácidos
importantes para el cartílago, tales como glicina, prolina, hidroxilisina y hidroxiprolina.[43] El mecanismo de acción propuesto para la ingesta de CH es que éste aumenta la síntesis
de proteoglicanos y colágeno tipo II.[44] El CH está disponible en forma de gelatina o polvo, en general consumido junto con
agua y ambas formas están asociadas a mínimos efectos adversos, como hinchazón, reflujo
y mal sabor.
La eficacia del CH oral se ha intentado demostrar en algunos estudios. En un estudio,
Benito-Ruiz et al.[45] evaluaron la disminución del dolor en pacientes con diagnóstico de artrosis de rodilla
tratados con CH diario por vía oral. Se observó en el estudio una alta respuesta al
placebo, pero también hubo una diferencia significativa en la disminución del dolor,
con un 75% representando una mayor mejoría en comparación con el placebo. En otro
estudio, Bruyère et al.[46] concluyeron que el suplemento de 1.200 mg de CH al día puede aumentar la respuesta
clínica de disminución del dolor (mejoría de al menos un 20% en la escala visual análoga)
en comparación con placebo, pero que se deben realizar más estudios para confirmar
el interés clínico de este suplemento alimenticio.
Existen pocos estudios de alta calidad que evalúan la mejora sintomática en pacientes
con artrosis y sometidos a tratamiento con CH. Aunque se hayan visto efectos positivos
en dolor y funcionalidad, estos hallazgos no fueron persistentes en todas las poblaciones
estudiadas, siendo difícil generar una recomendación clara.
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Tratamiento
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Recomendación
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Glucosamina
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NO recomendada
: Para todos los pacientes, efecto incierto en alivio del dolor
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Condroitina
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NO recomendada:
Alivio del dolor no superior a placebo
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Aguacate/soya insaponificable
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Condicional:
Ante falla en terapia inicial, superior a placebo en alivio del dolor
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Diacereína
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Condicional
: Ante falla en terapia inicial, superior a placebo en alivio del dolor; evaluar,
según el riesgo, los efectos adversos
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Acido hialurónico
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Recomendación poco clara:
Su uso demuestra mejoría parcial sintomática, con evidencia actual conflictiva
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Colágeno
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Recomendación poco clara:
Su uso demuestra mejoría parcial sintomática, con evidencia actual conflictiva
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Conclusiones
El tratamiento de la artrosis, de manera global y dada la alta prevalencia, se centra
en el control de los síntomas hasta que se requiera una resolución quirúrgica de la
patología para mantener una adecuada funcionalidad del sujeto. Múltiples estudios
sugieren beneficios con el uso de estos tratamientos orales complementarios, pero
estos hallazgos son poco consistentes a lo largo de los ensayos como para generar
una recomendación solida sobre su uso. Dado el buen perfil de seguridad que parecen
tener estos medicamentos, pese a que con la información actual no es posible recomendar
su uso, no es factible descartar su uso y recomendación a futuro.
