Kombinationstherapie Cobimetinib plus Vemurafenib – Duale Strategie beim fortgeschrittenen Melanom: Überzeugende Langzeitwirkung in allen Patientengruppen

Mit der Kombination aus dem MEK-Inhibitor Cotellic^® (Cobimetinib) und dem BRAF-Inhibitor Zelboraf^® (Vemurafenib) steht seit November 2015 eine Weiterentwicklung für die Therapie des BRAF^V600-Mutation-positiven fortgeschrittenen Melanoms zur Verfügung. Prof. Axel Hauschild, Kiel, Prof. Stephan Grabbe, Mainz, und Dr. Michael Fluck, Hornheide, zogen auf dem 32. Deutschen Krebskongresses (DKK) in Berlin nun eine erste Bilanz und erläuterten den Stellenwert der neuen Kombinationstherapie.

Synergistischer Wirkmechanismus

Nach der Zulassung von Vemurafenib 2012 ist mit der Kombination eines BRAF- und MEK-Inhibitors ein weiterer Meilenstein bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem nicht resezierbaren oder metastasierten BRAF^V600- Mutation-positiven Melanom gelungen – so das Resümee der Experten im Rahmen eines wissenschaftlichen Symposiums der Roche Pharma AG auf dem DKK. Die vorgestellten Studienergebnisse und Praxiserfahrungen zeigten eindrucksvoll, wie Patienten von der neuen Kombinationstherapie Cobimetinib plus Vemurafenib profitieren.

Prof. Axel Hauschild, Oberarzt und Leiter der Arbeitsgruppe Dermatologische Onkologie an der Hautklinik des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Kiel, bezeichnet die Kombination aus MEK- und BRAF-Inhibitoren als neuen Therapiestandard für das fortgeschrittene Melanom: „Die duale Hemmung mit dem MEK-Inhibitor Cobimetinib und dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib ermöglicht, im Vergleich zur Monotherapie mit Vemurafenib, eine deutlich verbesserte Wirksamkeit bei einem zugleich gut handhabbaren Sicherheitsprofil.“ Der Grund hierfür liegt in dem synergistischen Wirkansatz: Denn durch Kombinieren der beiden Substanzen wird der Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-Signalweg an 2 Stellen blockiert und eine mögliche Resistenz gegen die alleinige BRAF-Hemmung überwunden.

Zulassungsstudie coBRIM: Fast alle Patienten profitieren

Die Daten der Zulassungsstudie coBRIM belegen den Nutzen dieses dualen Wirkansatzes: Die Kombinationstherapie Cobimetinib plus Vemurafenib verlängerte sowohl das progressionsfreie Überleben (PFS) als auch das Gesamtüberleben (OS). Das mediane PFS verbesserte sich mit Cobimetinib plus Vemurafenib um 5,1 Monate auf 12,3 Monate (vs. 7,2 Monate; HR: 0,58, 95 %-Kl: 0,46–0,72) [ 1 ]. „Die Kombinationstherapie Cobimetinib plus Vemurafenib erreichte erstmals ein PFS von mehr als einem Jahr“, hob der Kieler Dermatoonkologe hervor. Das mediane OS verlängerte sich zugleich auf 22,3 Monate (vs. 17,4 Monate gegenüber der Monotherapie mit Vemurafenib). Damit reduzierte sich das Sterberisiko um 30 % (HR: 0,70, 95 %-Kl: 0,55–0,90, p = 0,005). Nach einem Jahr lebten 75 %, nach 2 Jahren noch 48 % der Patienten [ 2 ]. „Die Daten sind wirklich beeindruckend, da eine überzeugende Langzeitwirkung erreicht wurde, obwohl 46 % der Patienten einen prognostisch ungünstigen erhöhten Lactatdehydrogenase-Wert aufwiesen“, so Hauschild.

Mit 90 % profitierten nahezu alle Patienten mit einem BRAFV600-Mutation-positiven fortgeschrittenen Melanom von der Kombinationstherapie Cobimetinib plus Vemurafenib: So zeigte die coBRIM-Studie eine mit 70 % gegenüber 50 % deutlich höhere objektive Ansprechrate (ORR) und eine mit 13 versus 9,2 Monaten deutlich längere Ansprechdauer. Zudem erreichten mehr Patienten eine komplette (16 % vs. 11 %) bzw. eine partielle (54 % vs. 40 %) Remission unter der Kombinationstherapie. 17 % der Patienten erlebten eine Krankheitsstabilisierung [ 1 ].

„Unsere bisherigen Erfahrungen in der Praxis decken sich mit den Erkenntnissen der Studie“, ergänzte Dr. Michael Fluck, Koordinator des Hauttumorzentrums Hornheide-Münster und Leitender Arzt der Abteilung für Internistische Onkologie der Fachklinik Hornheide. „Viele Patienten zeigen unter der Kombination Cobimetinib plus Vemurafenib einen langfristig stabilen Krankheitsverlauf mit deutlich späterer Krankheitsprogression.“

Längere Überlebenszeit bei höherer Lebensqualität

In der coBRIM-Studie traten als häufigste unerwünschte Ereignisse (bei > 20 % der Patienten) Durchfall, Übelkeit, Hautausschlag, Arthralgie, Fatigue, erhöhte Kreatinkinase-Werte, Photosensitivität, Fieber, erhöhte Leberwerte sowie Erbrechen auf. Ein Großteil dieser Reaktionen war jedoch mild oder moderat (Schwergrad 1 und 2) und vorübergehend [ 3 ]. „In der Regel treten die Nebenwirkungen innerhalb der ersten vier Wochen auf und die meisten Patienten können auf die Therapie gut eingestellt werden“, fasste Prof. Stephan Grabbe, Direktor der Hautklinik der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, zusammen. Die Studiendaten zeigen, dass sich durch die Kombinationstherapie ebenso die Lebensqualität verbessert. Patienten berichteten insbesondere über Verbesserungen bei Schlaflosigkeit, Schmerzen und sozialen Funktionen [ 4 ]. Dies sieht Dr. Michael Fluck auch in der Praxis bestätigt. „Wir beobachten im Klinikalltag, dass die Patienten in zweifacher Hinsicht von der Kombinationstherapie profitieren: durch längere Überlebenszeit bei zugleich höherer Lebensqualität.“

Quelle: Presseinformation zum Satellitensymposium „Cobimetinib/Vemurafenib: Der neue Therapiestandard beim Melanom?“, im Rahmen des 32. Deutschen Krebskongresses (DKK) am 25. Februar 2016 in Berlin. Veranstalter: Roche Pharma AG.

• Literatur

• 1 Mc Arthur GA et al. Eur J Cancer 2015; 51: 720-723 (Abstract #25LBA)
• 2 Atkinson V et al. Society for Melanoma Research (SMR) Congress 2015, San Francisco, USA: Late Breaking Oral.
• 3 Larkin J et al. New Engl J Med 2014; 371: 1867-1876
• 4 Dréno B et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl; Abstract 9021)