Schlüsselwörter
Vitamine - Spurenelemente - Mikronährstoffe - Onkologie - Prävention
Key words
vitamins - minerals - oncology - prevention
Datenlage Mehrere beobachtende Studien zeigen positive Effekte der Supplementation von Mikronährstoffen in verschiedenen Einsatzbereichen der Onkologie. Oftmals werden diese Studien von Befürwortern einer entsprechenden Herangehensweise zitiert. Beobachtende Studien unterliegen jedoch dem Risiko, beeinflussende Faktoren (engl. biases) nicht adäquat berücksichtigen zu können.
Eine Empfehlung der Supplementation von Mikronährstoffen sollte im Kontext hochwertiger klinischer Studien erwogen werden. Zumeist handelt es sich hierbei um kontrollierte randomisierte Studien.
Im Folgenden werden die nach Einschätzung der Autoren wichtigsten Studien zur Supplementation von Mikronährstoffen in der Onkologie dargestellt. Soweit vorhanden werden Metaanalysen unter Beachtung der Qualität der Einzelstudien berücksichtigt. Die Dosierung der angegebenen Mikronährstoffe wird in Prozent der empfohlenen Tagesdosis (engl. Recommended Daily Allowance, RDA) gemäß Richtlinie 2008/100/EG angegeben.
Häufigkeit der Supplementation von Mikronährstoffen Die Angaben dazu, wie häufig onkologische Patienten Mikronährstoffe supplementieren, variieren stark. Je nach Tumorentität, Geschlecht und geografischer Lage nehmen etwa 30 – 90 % der Patienten solche Präparate ein, häufig ohne das Wissen des behandelnden Arztes [1]
[2]
[3]. Weiterhin nimmt laut einer Untersuchung jeder zweite Gesunde im Alter über 50 Jahren ergänzend Mikronährstoffe ein [2]. Mit der Supplementation von Mikronährstoffen werden zumeist folgende Ziele verfolgt:
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Vorbeugen onkologischer Erkrankungen
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Vorbeugen und Beheben eines Mikronährstoffmangels bei onkologischen Patienten
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Beeinflussen von Effektivität und Nebenwirkungen onkologischer Therapien
Vorbeugen onkologischer Erkrankungen
Vorbeugen onkologischer Erkrankungen
Antioxidantien
Oxidativer Stress scheint eine wichtige Rolle in der Pathogenese maligner Tumoren zu spielen [4]. Mehrere Beobachtungsstudien zeigen eine signifikant positive Assoziation zwischen einer Ernährung reich an Antioxidantien sowie einem reduzierten Krebsrisiko [5]. Kontrollierte, randomisierte Studien wiesen jedoch überwiegend keinen positiven Effekt durch die gezielte Einnahme von Antioxidantien auf die Mortalität nach [6]
[7]. Vielmehr wurde erstmals im Jahr 1994 in der ATBC-Studie offensichtlich, dass die gezielte Supplementation mit Vitamin E (50 mg/d, 417 % RDA) und Beta-Carotin (Provitamin A; 20 mg/d, 417 % RDA) nachteilig sein kann [8]:
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In dieser prospektiven Studie wurden 29 131 finnische Raucher zwischen Behandlungsarmen mit beiden, einem oder keinem der genannten Antioxidantien randomisiert.
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Wurde Beta-Carotin eingenommen, erhöhte sich die Inzidenz von Lungenkarzinomen signifikant um 18 % sowie die Mortalität um 8 %.
Die nachfolgende CARET-Studie zeigte ein vergleichbares Ergebnis, wenn Vitamin A (25.000 IU/d, 938 % RDA) und Beta-Carotin (30 mg/d, 625 % RDA) eingenommen wurden. Der negative Effekt hielt bis zu 6 Jahre nach Ende der Supplementation an [8]
[9]. Weiterhin zeigte die SELECT-Studie zur Tumorprävention mit Selen (200 µg/d, 364 % RDA) und Vitamin E (400 IU/d, 3000 % RDA), dass die Supplementation mit Vitamin E das Risiko erhöhte, an einem Prostatakarzinom zu erkranken [10]
[11]. Auch scheint eine hochdosierte Supplementation von Vitamin E zu einer gesteigerten Gesamtmortalität beizutragen [12]. Bemerkenswerterweise zeigte sich auch ein Nachteil für die gezielte Supplementation für weitere Substanzen wie Vitamin B12 und Folsäure [13].
Eine Ausnahme zu den negativen Studien bildet eine Untersuchung aus China (Linxian) an gesunden Männern und Frauen: Die Kombination aus Selen (50 mg/d, 91 % RDA), Vitamin E (30 mg/d, 250 % RDA) und Beta-Carotin (15 mg/d, 313 % RDA) senkte die Gesamtmortalität um 10 % [13]. Es muss jedoch kritisch angemerkt werden, dass diese Studie in einer ländlichen Region erfolgte, in der eine Unterversorgung mit Mikronährstoffen anzunehmen ist. Die hier gewonnenen Erkenntnisse können auf die mitteleuropäische Bevölkerung insofern nicht übertragen werden.
Vitamin D
Für Vitamin D bleibt die Datenlage trotz intensiver Forschung ebenfalls inkonsistent. Den größten positiven Effekt zeigte eine Studie bei 1179 gesunden Frauen über 55 Jahren, die eine tägliche Supplementation von Kalzium (1500 mg /d, 188 % RDA) und Vitamin D (1100 IE/d, 550 % RDA) erhielten. Das Risiko, an einem Tumor zu erkranken, war signifikant reduziert. Aufgrund der beeinträchtigten Studienqualität mit hoher Abbruchquote und weiterer, insbesondere negativer Studien (z. B. NHANES III [14]), empfehlen Bjelakovic et al. in einer Cochrane-Übersicht keine generelle Supplementation von Vitamin D zur Krebsvorbeugung [15].
Multivitaminpräparate
Da die Zusammensetzung und Dosierung von Multivitaminpräparaten nicht einheitlich definiert ist, können die nachfolgend dargestellten Studien nicht verglichen und ihre Ergebnisse nicht allgemein übertragen werden. Zwei große, beobachtende Studien wiesen keine Assoziation zwischen einer Einnahme von Multivitaminpräparaten und einer verminderten Krebsinzidenz nach [16]
[17]. Eine große randomisierte, placebokontrollierte Studie an 14 641 männlichen Ärzten (Physicians’ Health Study II) zeigte hingegen eine kleine Risikoreduktion mit knapp signifikantem Ergebnis (Hazard Ratio [HR] 0,92; 95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 0,860 – 0,998) [18]. Das untersuchte Multivitaminpräparat enthielt:
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Vitamin E (400 IU/d, 3000 % RDA)
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Vitamin C (500 mg/d, 625 % RDA)
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Beta-Carotin (50 mg/d, 1042 % RDA)
Eine zweite große randomisierte, placebokontrollierte Studie zur selben Fragestellung untersuchte 13 017 Probanden [19]. Das verwendete Multivitaminpräparat enthielt fünf Substanzen:
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Vitamin C (120 mg/d, 150 % RDA)
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Vitamin E (30 mg/d, 250 % RDA)
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Beta-Carotin (6 mg/d, 125 % RDA)
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Selen (100 µg/d, 182 % RDA)
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Zink (20 mg/d, 200 % RDA)
Es zeigte sich ein positiver Effekt bei den 5141 männlichen Probanden (relatives Risiko 0,69; 95 %-KI 0,53 – 0,91), jedoch nicht bei den 7876 Teilnehmerinnen. Der Interaktionstest war negativ (p = 0.11).
Aufgrund der eingangs erwähnten Limitationen, der inkonsistenten Datenlage sowie der teilweise geringen Effekte einer Supplementation, wird in einer kürzlich erschienenen Metaanalyse eine Primärprävention mit Multivitaminpräparaten derzeit nicht empfohlen [20].
In Anbetracht aller vorhandenen Studien kann generell keine Empfehlung für eine gezielte Einnahme von Mikronährstoffen zur Primärprävention von Tumorerkrankungen in Deutschland ausgesprochen werden [6]
[7]
[21]. Dies gilt auch für die Tertiärprävention nach kurativ behandelter Tumorerkrankung [21]
[22]. Vielmehr ist als Prophylaxe einer Vielzahl von chronischen Erkrankungen eine vollwertige Ernährung reich an Gemüse und Obst empfehlenswert ([Abb. 1]).
Abb. 1 Eine vollwertige Ernährung reich an Obst und Gemüse in Kombination mit körperlicher Aktivität sollte zur Prävention von Krebserkrankungen empfohlen werden (Bildnachweis: Michael Zimmermann/Thieme Verlagsgruppe).
Eine vollwertige Ernährung kann beispielsweise auf den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) beruhen [21]. Insbesondere in Kombination mit körperlicher Aktivität hat dies einen nachweislich protektiven Effekt [23]
[24]
[25], wobei die Effektstärke deutlich über einer rein „chemopräventiven“ Herangehensweise liegt. Dies gilt ebenfalls für das Vermeiden kanzerogener Noxen, wie dem Tabakrauch.
Es gilt anzumerken, dass für bestimmte Patientengruppen ein präventiver Effekt durch eine Supplementation von Mikronährstoffen prinzipiell möglich sein könnte [22]
[26]. Weiterführende, prospektive Studien müssen jedoch noch durchgeführt werden, um dies zu untersuchen.
Vorbeugen und Beheben eines Mikronährstoffmangels bei onkologischen Patienten
Vorbeugen und Beheben eines Mikronährstoffmangels bei onkologischen Patienten
Mangelernährung bei onkologischen Patienten
In Abhängigkeit von Tumorlokalisation, Histologie und Krankheitsstadium sind 30 – 90 % der onkologischen Patienten mangelernährt [27]
[28]. Dies ist von großer klinischer Bedeutung, da nicht nur das Ansprechen auf antineoplastische Verfahren wie die Radio- und die Chemotherapie vermindert ist [29], sondern auch deren Nebenwirkungen verstärkt und die Lebensqualität sowie die Prognose des Patienten negativ beeinflusst werden können [30]
[31].
Mikronährstoffmangel bei onkologischen Patienten
Eine Mangelernährung betrifft in der Regel nicht nur energieliefernde Nährstoffe, sondern auch Mikronährstoffe [21]. Ein gesteigerter Bedarf von Vitaminen und Spurenelementen im Sinne eines „Hypermetabolismus“ wird bei onkologischen Patienten zwar oft postuliert, derartige Befunde wurden beim Menschen bisher aber nicht objektiv erhoben [32]. Als Hinweis auf eine Mangelversorgung mit Mikronährstoffen werden oftmals Untersuchungen zitiert, die reduzierte Plasmaspiegel von Selen, Vitamin C und E sowie Vitamin D bei onkologischen Patienten aufzeigen [33]
[34]. Hierbei muss jedoch kritisch angemerkt werden:
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Ein niedriger Blutspiegel zeigt nicht notwendigerweise und zuverlässig eine Mangelsituation für das jeweilige Vitamin an (das gilt insbesondere für Antioxidantien [32]
[35]).
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Auch Symptome einer umschriebenen Hypovitaminose finden sich nicht so häufig wie reduzierte Plasmaspiegel einzelner Mikronährstoffe.
Entsprechend werden in der klinischen Praxis die Blutspiegel der meisten Antioxidantien nicht bestimmt und entsprechende Einzelstoffe nicht substituiert.
Selen
Eine Ausnahme unter den Antioxidantien stellt die Spiegelbestimmung von Selen dar. Allerdings ist ein Selenmangel ebenso wie allgemeingültige Referenzwerte für den Selen-Normbereich in der Literatur nicht einheitlich definiert. Als subklinischer Mangel wird meist ein Spiegel unter 75 μg (0,95 μM) genannt [36].
Es besteht kein Konsens darüber, ob sich der Selen-Serumspiegel als Marker für den Selenstatus eignet.
In zwei randomisierten Studien mit insgesamt 121 Teilnehmern wurde die Wirksamkeit von Natriumselenit zur Behandlung eines Selenmangels bei onkologischen Patienten untersucht [37]
[38]. Der Selenspiegel der Teilnehmer lag hierbei unter 85 μg/l. Beide Studien untersuchten den Einfluss einer Selensubstitution auf radiogene Nebenwirkungen bei gynäkologischen Tumoren sowie Kopf-Hals-Karzinomen. Ein signifikanter Vorteil wurde lediglich bei Frauen mit Strahlentherapie der Beckenregion berichtet: Diarrhoen traten seltener auf [38].
Solange nicht mehr randomisierte klinische Studien sowie ein Konsensus zur einheitlichen Definition eines Selenmangels vorliegen, sollte nach individueller Risiko-Nutzen-Bewertung, zeitlich begrenzt und engmaschig kontrolliert eine entsprechende Substitution erwogen werden.
Vitamin D
Vitamin D wird – im Gegensatz zu den meisten Antioxidantien – in der klinischen Routine häufiger bestimmt, um einen Mangel zu erkennen. Bei einer Serumkonzentration < 20 – 30 ng/ml wird überwiegend von einem signifikanten Mangel ausgegangen [22]
[39]. Allerdings hinterfragen einige Autoren diesen Grenzwert, insbesondere für gesunde Menschen [40]. Eine Spiegelbestimmung wird bei Verdacht auf Osteopenie oder Osteoporose empfohlen [39]. So lässt sich eine behandelbare Ursache erkennen und das Frakturrisiko abschätzen.
Welche onkologischen Patienten von einer Vitamin-D-Spiegelbestimmung mit ggf. hieraus resultierender Substitution profitieren, ist nicht hinreichend untersucht.
Auch wenn der Nutzen einer gezielten Vitamin-D-Substitution für onkologische Patienten noch nicht als bewiesen angesehen werden kann, so erscheint diese aufgrund der weiteren Gesundheitsvorteile, wie z. B. für die Knochengesundheit, erwägenswert [22]. Weiterhin könnte die Wirksamkeit von Bisphosphonaten, die oftmals bei Patienten mit Knochenmetastasen eingesetzt werden, bei einem Vitamin D-Spiegel über 33 ng/ml verbessert sein [41]. Auch die Wirksamkeit einer Therapie mit Rituximab könnte verbessert sein [42].
Sinnvoller als Einzelsubstanzen zu ersetzen ist es, eine Mangelernährung frühzeitig zu erkennen (z. B. mittels entsprechender Screeningverfahren, wie dem NRS‑2002 [43]) und dieser mittels ausgewogener sowie vollwertiger Ernährung vorzubeugen.
Als Richtlinie können auch hier die Empfehlungen der DGE betrachtet werden. Die S3-Leitlinie „Klinische Ernährung in der Onkologie“ der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM) empfiehlt ausdrücklich und mit starkem Konsens, dass die Ernährung von Tumorpatienten Vitamine und Spurenelemente in den gleichen Mengen enthalten soll, wie sie für gesunde Personen bzw. für künstliche Ernährung empfohlen werden [21]. Daher sollte bei Risikopatienten für eine Mangelernährung frühzeitig und regelmäßig eine qualifizierte onkologische Ernährungsberatung und ggf. eine ernährungsmedizinische Intervention erfolgen.
Trink- und Zusatznahrung
Bei eingeschränkter Nahrungsauswahl kann bei Tumorpatienten der Einsatz von Trink- und Zusatznahrung eine ausreichende Energie- und Mikronährstoffversorgung sicherstellen. Bei ausreichender Versorgung mit Makronährstoffen kann im Einzelfall der Einsatz eines Multivitamin-Multimineralsupplements mit physiologischen Dosierungen, d. h. Nährstoffmengen, die in etwa den Tagesempfehlungen entsprechen, eine sinnvolle und sichere Maßnahme darstellen [31]. Dies gilt auch für onkologische Patienten während der Chemo- und Radiotherapie. In seltenen Fällen müssen Tumorpatienten auch parenteral ernährt werden ([Abb. 2]).
Abb. 2 Stufenplan der Ernährungstherapie [52].
Beeinflussen von Effektivität und Nebenwirkungen onkologischer Therapien
Beeinflussen von Effektivität und Nebenwirkungen onkologischer Therapien
Vitamin C
Die meisten Untersuchungen liegen für Vitamin C vor. Präklinische Daten zeigen, dass eine hochdosierte Therapie mit Vitamin C antineoplastisch wirken könnte [44]. Entsprechend hohe Serumspiegel werden beim Menschen jedoch nur erreicht, wenn parenteral Dosierungen größer als 0,5 g/kg Körpergewicht angewendet werden [45]. Mehrere Fallberichte und retrospektive Untersuchungen zeigen einen positiven Effekt einer hochdosierten, parenteralen Gabe von Vitamin C auf
Kontrollierte, prospektive Interventionsstudien sind derzeit jedoch nur wenige mit überwiegend kleinen Patientenzahlen vorhanden (meist Phase I/II-Studien). Die einzige kontrollierte und randomisierte Studie stammt von Ma et al. und untersuchte an 27 Patientinnen mit Ovarialkarzinom im Stadium III/IV parallel zur konventionellen Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel die intravenöse Gabe von Vitamin C [45]. Es zeigte sich eine reduzierte Toxizität der verwendeten Chemotherapie. Um die Wirksamkeit zu evaluieren und eine hochdosierte Vitamin C-Substitution zu empfehlen, sollten weiterführende, kontrollierte sowie randomisierte Studien abgewartet werden.
Selen
Zum Einsatz von Selen liegen nur kleine randomisierte, jedoch nicht verblindete und nicht placebokontrollierte Studien vor [3]
[48]. Diese zeigen einen positiven Einfluss auf verschiedene Nebenwirkungen antineoplastischer Therapien, wie z. B. Fatigue, Hämatotoxizität oder Alopezie. Aufgrund der kleinen Fallzahl, der Studienqualität sowie potenzieller Nebenwirkungen einer Selenüberdosierung empfehlen die Autoren einer Übersichtsarbeit, Selen in der Behandlung von Tumorerkrankungen nicht generell zu befürworten [21]
[49].
Wechselwirkungen
Die Wechselwirkung zwischen oxidativem Stress und den erwünschten als auch unerwünschten Wirkungen antineoplastischer Therapien ist überwiegend nicht verstanden [21]. Für einige Zytostatika wurde die Induktion von oxidativem Stresses als Wirkmechanismus beschrieben. In diesem Zusammenhang berichten mehrere Arbeiten, dass diese Zytostatika bei Kombination mit Antioxidantien vermindert wirken [21]
[50]
[51]. Der Einsatz von Antioxidantien ist seither umstritten [31].
In Anbetracht des noch unbestätigten Nutzens einer hochdosierten Behandlung mit Antioxidantien sowie potenzieller Wechselwirkungen mit antineoplastischen Therapien empfiehlt die DGEM in der aktuellen S3-Leitlinie mit starkem Konsens, Antioxidantien während einer Chemotherapie nicht hochdosiert zu geben [21].
Etablierte Vitamingaben in der Onkologie
Etablierte Vitamingaben in der Onkologie
Von einer hochdosierten Gabe von Antioxidantien abgesehen, ist die hochdosierte Gabe von weiteren Vitaminen in bestimmten Indikationen innerhalb der modernen Onkologie etabliert. So steigert aktivierte Folsäure (Folinsäure) die Aktivität des Zytostatikums Fluorouracil. Eine entsprechende Kombination wird heutzutage für eine Vielzahl, insbesondere gastrointestinaler Tumore, eingesetzt (z. B. in Kombination mit Irinotecan im FOLFIRI-Schema oder Oxaliplatin im FOLFOX-Schema).
Weiterhin wird Vitamin B12 und Folsäure begleitend zum Zytostatikum Pemetrexed, einem Folsäureantagonisten, gegeben (siehe Fachinformation). Hiermit werden Nebenwirkungen deutlich reduziert. Schließlich wird Folinsäure in vergleichbarer Indikation bei Hochdosistherapien mit dem Folsäureantagonisten Methotrexat eingesetzt.
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Die Einnahme von Mikronährstoffen zur Vorbeugung von Krebs kann nach aktueller Evidenzlage nicht empfohlen werden.
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Eine effiziente Risikoreduktion bezüglich Krebsentstehung kann erreicht werden durch eine gesunde und abwechslungsreiche Ernährung, regelmäßiger körperlicher Aktivität sowie durch Meiden von kanzerogenen Noxen.
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Einer möglichen Mangelernährung onkologischer Patienten sollte frühzeitig und umfassend entgegengewirkt werden anstatt Einzelsubstanzen zu ersetzen.
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Der Ausgleich eines meist subklinischen Mangels an Vitamin D sollte nach individueller Risiko-Nutzen-Bewertung abgewogen werden.
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Eine hochdosierte Gabe von Antioxidantien kann unter Chemotherapie nicht empfohlen werden.
