Einfluss von Kernrezeptor-Expression und Einstrom von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten auf das Überleben von Brustkrebspatientinnen

Einleitung Kernrezeptoren wie Östrogen- (ÖR) oder Progesteron-Rezeptor (PR) sind etablierte prognostische Marker bei Brustkrebs und dienen als Ansatzpunkt für zielgerichtete Tumortherapie. Darüber hinaus rücken weitere Kernrezeptoren wie zum Beispiel der Vitamin-D-Rezeptor (VDR) in den Fokus der Forschung [1], ebenso neue prognostische Marker wie beispielsweise das Vorhandensein von Tumor-Infiltrierenden Lymphozyten (TILs). Insbesondere bei triple-negativen und HER-2 überexprimierenden Brustkrebssubtypen konnte ein Überlebensvorteil durch eine hohe Rate an TILs gezeigt werden [2]. Stimuli für das Einströmen der TILs in das Tumorareal sind Gegenstand laufender Untersuchungen.

Material und Methoden In dieser Studie wurden die Zusammenhänge zwischen nukleärer Expression der genannten Kernrezeptoren (ÖR und VDR), Quantifizierung von TILs in Brustkrebsgewebe und prognostischer Bedeutung untersucht. Grundlage bildete ein bekanntes Brustkrebs-Kollektiv von 320 Fällen, die zwischen 2000 und 2002 an der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Ludwigs-Maximilians-Universität München behandelt wurden [3]. Die Quantifizierung der TILs erfolgte am Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM) in Montpellier nach den Klintrup-Kriterien [4]. Hiernach erfolgten Spearman’s-Rho-Korrelationsanalysen zur Korrelation mit der Kernrezeptor-Expression und Überlebenszeitanalysen mittels Kaplan-Meier-Analysen. Alle Berechnungen wurden mit IBM SPSS Statistics (Version 24) durchgeführt.

Ergebnisse In der vorliegenden Untersuchung korreliert der Einstrom von TILs in das Tumorgewebe negativ mit der Expression von ÖR und VDR. Dies führt jedoch zu unterschiedlichen Effekten in Bezug auf das Überleben. Es zeigt sich, dass die Expression von ÖR ein positiver prognostischer Marker nur bei geringer und mittlerer TIL-Infiltration ist, so liegt das 5-Jahres-Überleben bei 20 % für ÖR-negative Fälle und 90 % für ÖR-positive Fälle (p < 0,005) bei geringer TIL-Infiltration (s. [Abb. 1a]). Bei hoher TIL-Infiltration hingegen spielt die Expression von ÖR keine Rolle für das Überleben (5-Jahres-Überleben von 80% bei ÖR-positiven vs. 85% bei ÖR-negativen Fällen, p = 0,64) (s. [Abb. 1b]).

Abb. 1a, b

Abb. 2a, b

Gegensätzliche Ergebnisse zeigt die VDR-Überlebensanalyse. Bei geringer TIL-Infiltration ist die VDR-Expression mit einem signifikant schlechteren krankheitsfreien Überleben vergesellschaftet (5-Jahres-krankheitsfreies-Überleben bei 65 % vs. 88 % bei fehlender VDR-Expression, p = 0,037) (s. [Abb. 2a]). Bei hoher TIL-Infiltration zeigt sich auch hier kein signifikanter Unterschied im krankheitsfreien Überleben in Abhängigkeit von der VDR-Expression (5-Jahres-krankheitsfreies-Überleben bei 65 % bei VDR-positiven vs. 70 % bei VDR-negativen Fällen, p = 0,708) (s. [Abb. 2b]).

Zusammenfassung Die vorliegende Untersuchung zeigt ein differenziertes Bild individueller Zusammenhänge zwischen TILs, jeweiligem Kernrezeptor und Einfluss auf das Überleben. Insbesondere der Zusammenhang zwischen fehlender TIL-Infiltration und signifikant erniedrigtem rezidivfreien Überleben bei hoher VDR-Expression war bisher nicht bekannt. Diese Daten unterstützen die These, dass die Kernexpression von ÖR und VDR über bisher ungeklärte Mechanismen ein Einströmen von TILs in das Tumorareal beeinflusst. Da sich hieraus ein signifikanter Effekt auf das Überleben von Mammakarzinompatientinnen zu ergeben scheint, können mit diesem Wissen perspektivisch neue Therapieansätze entwickelt werden. Dies ist von besonderem Interesse in der Behandlung von Frauen mit triple-negativem Brustkrebs, bei denen derzeit nur begrenzte systemtherapeutische Optionen bestehen.

• Literatur

• 1 Huss L, Butt ST, Borgquist S. et al. Vitamin D receptor expression in invasive breast tumors and breast cancer survival. Breast Cancer Res 2019; 21: 84
• 2 Stanton SE, Disis ML. Clinical significance of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer. J Immunother Cancer 2016; 4: 59
• 3 Zati Zehni A, Jacob SN, Mumm JN. et al. Hormone Receptor Expression in Multicentric/Multifocal versus Unifocal Breast Cancer: Especially the VDR Determines the Outcome Related to Focality. Int J Mol Sci 2019; 20: 5740
• 4 Klintrup K, Mäkinen JM, Kauppila S. et al. Inflammation and prognosis in colorectal cancer. Eur J Cancer 2005; 41: 2645-2654

Publication History

Article published online:
19 May 2022