Einfluss einer kombinierten seriellen Radonstollen-Hyperthermie auf klinische Parameter und ausgewählte Zytokine bei rheumatoider Arthritis und Osteoarthrose^[*]

Zusammenfassung

Fragestellung Nach klinischen Beobachtungen profitieren Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA) überdurchschnittlich gut von einer seriellen Radonstollen-Hyperthermie (sRSTH), ohne dass die Gründe hierfür genau bekannt sind.

Material und Methodik Bei Patienten mit gesicherter RA (n=25, Altersdurchschnitt 58 Jahre) und einer altersvergleichbaren Patientengruppe mit Osteoarthrose (OA, n=24) wurde der Einfluss einer sRSTH (12 Anwendungen in 3 Wochen) auf die Schmerzen (visuelle Analogskala – VAS), den Schmerzmittelbedarf und die Funktionskapazität (Funktionsfragebogen Hannover – FFbH) prospektiv untersucht. Ferner wurden die Serumspiegel der Zytokine Tumornekrosefaktor α (TNF-α), Interleukin(IL)-6, IL-10, receptor activator of NF kappa-B ligand (RANKL), Osteoprotegerin (OPG) und der RANKL/OPG-Quotient (Marker zur Quantifizierung des Knochenmetabolismus) analysiert. Bei RA-Patienten erfolgte zudem eine Analyse der anti-CCP-Antikörper (ACPA). Die Messungen erfolgten vor und nach sRSTH, die Parameter VAS, Schmerzmittelbedarf und FFbH wurden auch noch nach 3 Monaten evaluiert. Eine Biologika-Therapie sowie Medikation mit möglichem Einfluss auf den Knochenstoffwechsel bestand nicht.

Ergebnisse Die RA-Patienten zeigten direkt nach der sRSTH eine signifikante Schmerzlinderung (p<0,001), anhaltend bis zu 3 Monaten (p<0,001). Die OA-Patienten hatten erst nach 3 Monaten eine signifikante Schmerzlinderung (p<0,01). Die RA-Gruppe zeigte zudem eine Minderung der Schmerzmedikation sowie eine signifikante Besserung im FFbH direkt nach der Therapie als auch nach 3 Monaten (p jeweils<0,001). In beiden Gruppen zeigte sich ein signifikanter Abfall der TNF-α Spiegel (RA: p<0,001; OA: p<0,001). Die IL-6 Spiegel blieben ohne erkennbare Änderungen, bei den RA-Patienten waren beim IL-10 eine signifikante Zunahme (p<0,001), beim RANKL/OPG-Quotienten ein signifikanter Abfall (p<0,01) und bei den ACPA ebenso ein signifikanter Abfall (p<0,001) objektivierbar.

Diskussion Die sRSTH bewirkte bei RA mittelfristig eine signifikante Schmerzlinderung und Abnahme der Schmerzmedikation sowie signifikante Zunahme der Funktionskapazität. Ferner war ein Anstieg der knochenanabolen und ein Rückgang der knochenkatabolen Zytokine, neben einem Rückgang der ACPA objektivierbar, was der molekularen Grundlage für eine Verminderung des osteoklastären Knochenabbaus im Rahmen der entzündlich bedingten sekundären Osteoporose entspricht.

Schlussfolgerung Der Radonstollen-Hyperthermie kommt ein wichtiger Stellenwert im multimodalen Therapiekonzept der RA zu.

Abstract

Purpose According to clinical observations patients with rheumatoid arthritis (RA) present an average benefit after serial low-dose radon and hyperthermia (sRSTH) exposure, without precisely knowledge of the mechanisms.

Materials and Methods The effects of sRSTH exposure in a therapeutic adit (12 visits to the adit in 3 weeks) were prospective investigated in 25 patients with RA (mean age 58 years) and an age-matched control group of 24 patients with osteoarthritis (OA). The following outcome parameters were measured: pain by visual analogue scale (VAS), pain medication, function capacity (Funktionsfragebogen Hannover – FFbH), the serum levels of the cytokines tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin(IL)- 6, IL-10, receptor activator of NF kappa-B ligand (RANKL), osteoprotegerin (OPG), and also the RANKL/OPG ratio as a marker of bone metabolism. In parallel anti-CCP-antibodies (ACPA) in RA-patients were analyzed. Measurements were performed at baseline and after completion of sRSTH, only VAS, pain medication, and FFbH were measured 3 months after sRSTH. A biological treatment or any drugs which could potentially influence bone metabolism was excluded.

Results RA-patients presented directly after sRSTH a significantly decreased pain (p<0.001), lasting up to 3 months after sRSTH (p<0.001), and a significant reduction of pain medication, whereas OA-patients showed only after 3 months a significantly pain reduction (p<0.01). Furthermore RA-patients presented a significant increase of the FFbH directly after and 3 months after sRSTH (p<0.001, respectively). Both groups showed a significant decrease of TNF-α serum levels (RA: p<0.001; OA: p<0.001). Whereas the IL-6 levels showed no changes, RA-patients showed a significantly decrease of the IL-10 levels (p<0.001), the RANKL/OPG ratio (p<0.01), and the ACPA levels (p<0.001).

Discussion In patients with RA, sRSTH exposure in a therapeutic adit results in a reduction of pain and increase of function capacity. Also, there was a decrease of osteocatabolic and an increase of osteoanabolic cytokine levels, which represents the molecular basis for inhibiting osteoclastic activity in secondary osteoporosis of inflammatory disease.

Conclusion Thus, serial radon(adit)therapy has an important role in a multimodaly treatment strategy for RA.

Schlüsselwörter

physikalische Medizin - Schmerz - muskuloskeletale Erkrankungen

Key words

musculoskeletal diseases - physical medicine - pain

^* Die osteologischen Anteile dieser Arbeit wurden kürzlich publiziert (Lange U., Dischereit G., Tarner I.H., Frommer K., Neumann E., Müller-Ladner U., Kürten B.: The impact of serial radon and hyperthermia exposure in a therapeutic adit on pivotal cytokines of bone metabolism in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Clin Rheumatol 2016; 35: 2783–2788).

• Literatur

• 1 Lind-Albrecht G. Einfluss der Radonstollentherapie auf Schmerzen und Verlauf bei Spondylitis ankylosans [Dissertation]. Mainz: Johannes-Gutenberg-Universität; 1994
• 2 Van Tubergen A, Landewe R, van der Heijde D. et al. Combined spa exercise therapy is effective in ankylosing spondylitis: A randomised controlled trial. Arthritis Rheum 2001; 45: 430-438
• 3 Kürten B. Radon(stollen)therapie: Bewährtes und Neues. In: Lange U. (Hrsg.) Physikalische Medizin in der Rheumatologie unter Berücksichtigung evidenzbasierter Daten. 1. Aufl. Stuttgart: Ligatur-Verlag; 2008: 179-188
• 4 Lange U. Molekulare Physikalische Medizin. Z Rheumatol 2012; 71: 381-386
• 5 Lange U, Kluge A, Strunk J. et al. Ankylosing spondylitis and bone mineral density – what is the ideal tool for measurement?. Rheumatol Int 2005; 26: 115-120
• 6 Lange U, Obermayer-Pietsch B. Genetische Aspekte zur Knochendichteminderung bei ankylosierender Spondylitis. Z Orthop Unfall 2009; 147: 577-581
• 7 Lange U, Teichmann J, Schett G. et al. Osteoimmunologie: Wie die Entzündung den Knochenstoffwechsel beeinflusst. Dtsch Med Wochenschr 2013; 138: 1845-1849
• 8 Dischereit G, Lange U. Osteoporose – inflammatorische Effekte auf den Knochenstoffwechsel und das Frakturrisiko. Z Orthop Unfall 2014; 152: 170-176
• 9 Lange U, Neumann E. Knochen und Entzündung – molekulare Mechanismen, neue pathophysiologische Stoffwechselwege und innovative Therapieansätze. Osteologie 2009; 1: 41-44
• 10 Lange U. Osteoporose und Rheuma – molekulare Mechanismen. Orthopädische Praxis 2011; 47: 352-356
• 11 Lange U, Dischereit G, Neumann E. et al. Osteoimmunological aspects on inflammation and bone metabolism. J Rheum Dis Treat 2015; 1: 008
• 12 Neumann E, Gay S, Müller-Ladner U. The RANK/RANKL/osteoprotegerin system in rheumatoid arthritis: New insights from animal models. Arthritis Rheum 2005; 52: 2960-2967
• 13 Keck AL, Pecherstorfer M. Knochenstoffwechsel bei malignen Erkrankungen. J Miner Stoffwechs 2003; 10: 6-11
• 14 Teitelbaum SL. Osteoclasts: What do they do and how do they do it?. Am J Pathol 2007; 170: 427-435
• 15 Walsh NC, Crotti TN, Goldring SR. et al. Rheumatic diseases: The effects of inflammation on bone. Immunol Rev 2005; 208: 228-251
• 16 Zwerina J, Hayer S, Tohidast-Akrad M. et al. Single and combined inhibition of tumor necrosis factor, interleukin-1, and RANKL pathways in tumor necrosis factor-induced arthritis: effects on synovial inflammation, bone erosion, and cartilage destruction. Arthritis Rheum 2004; 50: 277-290
• 17 Moder A, Hufnagl C, Lind-Albrecht G. et al. Effect of combined Low-Dose Radon and Hyperthermia Treatment (LDRnHT) of Patients with Ankylosing Spondylitis on Serum Levels of Cytokines and Bone Metabolism Markers: A Pilot Study. Int J Low Radiation 2010; 7: 423-435
• 18 Lange U, Neumann N, Kürten B. et al. The impact of serial low-dose radon and hyperthermia exposure in a therapeutic adit on pivotal cytokines of bone metabolism in ankylosing spondylitis. Phys Med Kuror Rehab 2012; 22: 203-206
• 19 Dischereit G, Neumann N, Kürten B. et al. Einfluss einer seriellen niedrig-dosierten Radonstollen-Hyperthermie-Behandlung auf den Schmerz, die Krankheitsaktivität und zentrale Zytokine des Knochenmetabolismus bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis – eine Prospektivstudie. Akt Rheumatol 2014; 39: 304-309
• 20 Dworkin RH, Turk DC, Farrar JT. et al. Core outcome measures for chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. Pain 2005; 113: 9-19
• 21 Farrar JT, Young JP, LaMoreaux L. et al. Clinical importance of changes in chronic pain intensity measured on an 11-point numerical pain rating scale. Pain 2001; 94: 149-158
• 22 Rittner HL, Brack A, Stein C. Schmerz und Immunsystem: Freund oder Feind?. Anaesthesist 2002; 51: 351-358
• 23 Boettger MK, Hensellek S, Richter F. et al. Antinociceptive effects of TNF-α neutralization in a rat model of antigen-induced arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58: 2368-2378
• 24 Handwerker HO, Schaible H-G. Nozizeption und Schmerz. In: Neuro- und Sinnesphysiologie. Schmidt RF, Schaible H-G. (Hrsg.) Springer; 2006: 229-234
• 25 Hofbauer LC. Pathophysiology of RANK ligand (RANKL) and osteoprotegerin (OPG). Ann Endocrinol (Paris) 2006; 67: 139-141
• 26 Chen W, Jin W, Hardegen N. et al. Conversion of peripheral CD4+CD25- naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-beta induction of transcription factor Foxp3. J Exp Med 2003; 198: 1875-1886
• 27 Harre U, Georgess D, Bang H. et al. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest 2012; 122: 1791-1802
• 28 Vega D, Maalouf NM, Sakhaee K. The role of receptor activator of nuclear factor-kappaB (RANK)/RANK ligand/osteoprotegerin: clinical implications. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4514-4521
• 29 Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR. et al. Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. Genes Dev 1998; 12: 1260-1268
• 30 Kearns AE, Khosla S, Kostenuik PJ. Receptor activator of nuclear factor κB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease. Endocr Rev 2008; 29: 155-192
• 31 Kong YY, Feige U, Sarosi I. et al. Activated T cells regulate bone loss and joint destruction in adjuvant arthritis through osteoprotegerin ligand. Nature 1999; 402: 304-309
• 32 Petitt AR, Walsh NC, Manning C. et al. RANKL protein is expressed at the pannus-bone interface at sites of articular bone erosions in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2006; 45: 1068-1076
• 33 Fonseca JE, Cortez-Dias N, Francisco A. et al. Inflammatory cell infiltrate and RANKL/OPG expression in rheumatoid synovium: comparison with other inflammatory arthropathies and correlation with outcome. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: 185-192
• 34 Kim HR, Kim HY, Lee SH. Elevated serum levels of soluble receptor activator of nuclear factors-kappaB ligand (sRANKL) and reduced bone mineral density in patients with ankylosing spondylitis (AS). Rheumatology 2006; 45: 1197-1200
• 35 Tarner I, Uhlemann C, Müller-Ladner U. et al. The effect of serial mild whole-body hyperthermia on the responsiveness of plasma cytokine levels of TNF-α, Interleukin 1-β and Interleukin 6 in patients with ankylosing spondylitis and a healthy population. Clin Rheumatol 2009; 28: 397-402